154655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszerek előállítására
154655 Megállapítható a táblázat adataiból, hogy a1 d- • és l-módosulat között anyagcsere hatás tekintetében, különbség nincs, mindkét vegyület kb. 1/6-od aktedron aktivitással rendelkezik és hatáserősségük a fenmetrazinnal azonos nagyságrendben van. A noradrenalin szintet patkányok agyában biológiai titrálással határozzuk meg. Aktedron irodalmi adatok'szerint akutan csökkenti a szintet. Mértük a noradrenalin szint változását dmódosulat, l-módosulat, dl-módosulat és dlaktedron beadása után. Az eredményeket a IV. táblázat mutatja. IV. táblázat 10 15 IP Megállapítható a táblázatból, hogy noradrenalin szint csökkentő hatással csak az akut motilitásfokozó d-módosulat rendelkezik, míg az l-módosulat hatástalan. E tekintetben is a d-imódosulat mutatja tehát az aktedronnal a hasonlóságot. A monoaminooxidáz (MAO) aktivitást manometriás módszerrel, a fogyott oxigén mérésével patkányagy és máj homogenizátumban, illetve, minthogy az enzim főleg mitochondrium struktúrához kötött, mitochondrium preparátumban határoztuk meg. Kísérlet sorszáma Vegyület Dózis mg/kg Mérés időpontja a vegyület beadása után Agyi noradrenalin szint Pg/g-ban (nedves agysúlyra számítva) 1. Kontroll — — 0,308 2. d-módosulat 25 1 h 0,190 3. d-módosulat 25 24 h 0,260 4. l-módosulat 25 1 h 0,330 5. l-módosulat 25 24 h 0,420 6. dl-módosulat 25 1 h 0,210 7. dl-módosulat 25 24 h 0,366 8. dl-aktedron 25 1 h 0,180 20 25 £0 35 Reakcióelegy végkoncentrációban 10 ml tyramint, 67 mM 7,3 pH-ú foszfátpuffert, 1 mM KCN-t és 10 mM semicarbazidot tartalmazott, A mérések Q2 atmoszférában 37,5 C°-on történtek 1 órán át, tízperces leolvasásokkal, mialatt az aktivitás lineáris maradt. Edényenként a homogenizátumból 100 mg szövetnek, a miitodhondriumból 9 mg fehérjének megfelelő mennyiségeket használtunk. A mitochondrium preparáláshoz használt szaccharose koncentrációja 0,25 M volt. A d- és l-módosulat MAO bénító hatását az V. táblázat mutatja patkányagy, ill. máj mitochondriumon végzett in vitro kísérletekben a vegyületek különböző koncentrációi esetében. Az értékek az aktivitást jelentik a kontroll %-ában. V. táblázat Szövet Módosulat 10~8 10-7 1Q~6 Koncentráció M 5-10-« 10-5 10-* 10-3 10~2 Agy 1-d-58,1 71,5 48,2 69,0 43,7 59,0 Ii6 ß* 51,5 11,3 45,5 6,55 41,0 0,0 16,8* 0,0 1,55 Máj 1-d-68,0 75,5' 46,0 86,0 35,6 48,0 14,1* 43,5 3,82 33,8 1,62 28,7 0,0 12,4* 0,0 1,69 A VI. táblázat in vivo kísérletekben szemlél- 50 téti a d- és l-módosulat különböző koncentrációinak hatását. A mitochondrium MAO aktivitásának mérése minden kísérletben 1 órával a vegyület s. c. beadása után történt. Az értékek az aktivitást jelentik a kontroll %-ában. 55 VI. táblázat folytatása Dózis mg/kg A MAO aktivitás mértéke a kontroll %-ában kifejezve l-módosulat d-módosulat agy maj agy máj 5.0 VI. táblázat A MAO aktivitás mértéke a kontroll Dózis %-ában kifejezve mg/kg 1-imódosulat d-módosulat agy máj agy máj 1,0 56,0 59,5 50,0 36,0 60 10,0 25,0 50,0 100,0 31,2 10,7 27,5 11,2 80,0 56,6 20,0 20,0 58,2 35,6 31,6 «31,3 Az V., ill. VI. táblázatból kitűnik, hogy az l-módosulat sokkal erőteljesebben gátolja a MAO aktivitást, mint a d-forma. In vitro kí-65 serietekben, ha 1-módosulatot adtunk a mito-5
