154655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív fenilizopropilamin-származékot tartalmazó gyógyszerek előállítására
154655 Példák: 1. 50 g 1-fenil-izopropil-metilamint feloldunk 62,S ml toluolban és kb. 20' alatt 13 ml propargilbromidot csepegtetünk hozzá 50—60 C°-on. Utána 3 órát keverjük 80 C°-on, majd lehűtjük és 125 ml 5%-os sósavval kirázzuk a toluolos oldatot. A sósavas részt elkülönítjük és meglúgosítjuk. Az elváló olajat elválasztjuk, benzollal összemossuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban frakcionált desztillációnak vetjük alá. 0,6 mmHg nyomáson 65—67 C°-on 1-fenil-izopropilmetilamin^desztillál le n2^ — 1,5083. 0,8 mmHg nyomáson 92—93 C°-on 1-fenü-izopropilmetil-prapinil-amin desztillál le n26D — *» 1,5180; klórhidrát op.: 141 C°; (a)«b = —11,2. Analízis: Cl«/6 — 15,53, (elm.: 15,6), N%=5,98, (elm.: 6,2). A klórhidrátokkal elvégzett farmakológiai vizsgálati eredmények (összehasonlítva a 2. példa szerint készített d-módosulattal) az alábbi eredményeket adták: A toxicitást egereken és patkányokon határoztuk meg. A kiértékelés Litchfield és Wilcoxon szerint ,történt. Az anyagokat s. c. adtuk és az elhullást 24 óráig figyeltük. Egereken egyéni és csoportos toxicitást határoztunk meg, párhuzamosan. Az egyéni toxicitás vizsgálatánál egy egeret tettünk 200 em2 alapterületű 5 1 befőttes üvegbe, csoportosnál pedig 7 állatot, öszszehasonlítottuk a dl-, d-, 1- módosulat és dl-aktedran LD 50 értékeit. Egereken az eredményeket az I. táblázat mutatja. I. táblázat d-, 1-, dl-módasulat és dl-aktedron toxicitása egereken LD5 o mg/kg Csoportos Vegyület egyéni csoportos egyéni index d-vegyület 58,5 20,5 1,92 1-vegyület 123,0 121,0 1,03 dl-vegyület 120,0 90,0 1,33 dl-aktedron 25,1 8,8 2,9 Patkányon a toxicitási értékek a következők: Adagolás módja LDso értékek mg/kg d-módo- 1-módo- dl-módosulat sulat sulat s. c. i.V. 208 72,5 280 81 218 75 Az I. táblázatból látható, hogy a d-módosulat az aktedronhoz hasonlóan toxikusabb, ha csoportosan tartjuk az állatokat, míg az 1-módosulat esetében ezt nem észleljük. Ebből tehát kitűnik, hogy a d- és 1-módosulatok között lényeges különbség van az akut mozgásfokozó, pszichostimuláns aktivitást illetően, amennyibén ezzel a hatással az 1-módosulat nem rendelkezik, csak a d-módosulat. Ismeretes ugyanis, hogy 10 15 20 25 30 35 m 43 so 55 60 65 a csoportos toxicitás jellegzetes növekedéséért az aktivitás fokozó, pszichostimuláns hatás felelős. A motilitást motiméter segítségével mértük egereken. 20 tagból álló csoportokon végeztük a kísérleteket. Az anyagokat s. c. adtuk be és a beadás után 30 perccel kezdtünk mérni. A mérés időtartama 30 perc volt. Az eredményeket a II táblázat mutatja. II. táblázat 2 57 68 5 —69 —89 10 —48 —87 30 +108 —20 Motilitásérték változása %-ban Dózis a kontrollhoz viszonyítva mg/kg d-módosulat 1-módosulat dl-módosulat +187 Az adatokból kitűnik, hogy az 1-módosulat 30 mg/kg dózisnagyságrendig bezárólag nem rendelkezik motilitásf okozó hatással, sőt kifejezetten csökkenti a spontán motilitást. A d-módosulat kis dózisokban a motilitást szintén csökkenti, nagy adagban (30 mg/kg) viszont jelentékenyen fokozza. A d- 'és 1-módosulat kísérleteinkben egyformán hatékony pszichoenergetikumnak bizonyult. 5 mg/kg-os adagban vizsgáltuk a két vegyületet, két különböző időpontban végrehajtott, krónikus kísérletsorozatban és a reszerpin kezelés tökéletes antagonizálását észleltük, A pszichoenergetikus hatást illetően nincs különbség a d-, ill. 1-módosulat, valamint a racéro alak között. Megvizsgáltuk a vegyületek anyagcserére kifejtett hatását Issekutz-mődszeréveJt patkányokon. A vizsgálatokat 0,7 mg/kg i. p. adott uretannal altatott állatokon végeztük. A rácéin vegyület előzetes vizsgálataink szerint 1/6-od aktedron aktivitással rendelkezik. Kísérleteinkben összehasonlítottuk a d-módosulat, 1-módosulat, dl-módosulat, dl-aktedron és fenmetrazin anyagcsereemelő hatását, különböző dózisokat alkalmazva. Litchfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki az anyagcsereemelkedésre vonatkozó LD5f) értékeket. Az eredményeket a III. táblázat mutatja. III. táblázat d-módosulat, 1-módosulat, dl-módosulat anyagcsereemelő hatása dl-aktedronhoz, ill. fenmetrazinhoz viszonyítva. Kísértet Anyagcseresor- Vegyület emelő Index szánía LD5a mg/tkg 1. dl-a'ktedron 1,62 1 ^ 1,0 2. pfenmetrazin 10,1 0,16 3. d-módosulat 10,0 0,16 4. 1-módosulat 10,9 1,15 5. dl-módosulat 10,6 0,15 4
