154612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fanoxazinszármazékok előállítására

3 154612 4 b) Abban az esetben, ha R metil- vagy etilcsoportot, T pedig alkoxikarbonilcsoportot jelent, az V általános képletű vegyületek a VII általános képletű f enoxazinszármazékok dekarboxilozásával állíthatók elő — ebben a képletben R metil- vagy etilcsoportot, R' és R" pedig 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek —. Ezt a reakciót a maionsavészterek dekarboxilozásának szokásos módszerei szerint hajtjuk végre; dekarboxilozószerként előnyösen alkálietilátot alkalmazva. A VII általános képletű f enoxazinszármazékok előállíthatók egy VIII általános képletű reakcióképes észternek — ebben a képletben R metilvagy etilcsoportot jelent, Z pedig a fenti jelentésű — egy IX általános képletű fenoxazinszármazékkal való reagáltatásával — ebben a képletben R' és R" a fenti jelentésűek —. Ezt a reakciót a maionsavészterek alkilozásánák szokásos módszerei szerint hajtjuk végre, vagyis egy bázikus reagensnek, mint például egy alkálialkoholátnak, alkáliamidnak vagy alkálifémnek a jelenlétében szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, etanolban vagy éterben. A IX általános képletű fenoxazinszármazékok X általános képletű fenoxazinszármazékokból állíthatók elő — ebben a képletben R' a fenti jelentésű —. Ezt a reakciót vagy közvetlenül egy XI általános képletű alkilkarbonáttal hajtjük végre — ebben a képletben R" a fenti jelentésű —, vagy egy XII általános képletű alkiloxaláttal — ebben a képletben R" a fenti jelentésű —, majd a kapott termék dekarbonilozásával. A X általános képletű fenoxazinszármazékok a (10-metil-3-fenoxazinil)-ecetsav észterifikálásával készíthető. Az I általános képletű fenoxazinszármazékok önmagukban ismert módszerek szerint átalakíthatók fémsóikká Vagy egy nitrogéntartalmú bázissal alkotott addíciós sóikká. Ezek a sók úgy is élőállíthatók, hogy az I általános képletű termékeket alkalmas oldószerben, például egy alkoholban, egy éterben, egy ketonban vagy vízben alkálihidroxiddal, földalkálihidroxiddai, ammóniával vagy egy aminnal reagáltatjuk; a keletkezett só:, esetleg oldatának bepárlása után, kiválik, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. Az I általános képletű termékeknek és sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. Nevezetesen hatásosak gyulladások és reuma ellen, és jó eredményeket adtak fiziológiai állatkísérletekben az állat súlyára számítva 10—100 mg/kg-os adagokban. Gyógyászati célokra a találmány szerint fenoxazinszárimazékok felhasználhatók akár sav alakban, ak"ár gyógyszerészetileg elfogadható, azaz az alkalmazott adagokban nem toxikus sóik alakjában. Gyógyszerészetileg elfogadható sókként megemlíthetők az alkálifémekkel (mint pl. nátriummal, káliummal, lítiummal) vagy a földalkálifémekkel alkotott sóik, vagy az ammóniumsóik. Az alábbi példák szemléltetik a találmány végrehajtását, anélkül, hogy ezt ezekre kíván-5 nánk korlátozni. A példákban a hőmérsékleteket Celsius-tfokokban adjuk meg. v 1. példa: 10 49 g 3^acetil-ld-metil-fenoxazin, 10,5 g kén és 100 ml morfolin keverékét nitrogénatmoszférában visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat hevítjük. Ezután a reakciókeveréket 550 ml forró etanolba öntjük, a kapott oldatot 2 g ak-15 tivszénnel kezeljük, és forrón megszűrjük. A lehűléskor kiváló kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 50 ml etanollal és 100 ml izopropiléterrel mossuk] 48,8 g (lO-metil-3-fenoxiazinil)Hacetotiomorfolidot kapunk 128° olvadásponttal. 20 A kapott 48,8 g (lÖ-metil-3-tfenoxazinil)-acetotiomorfolid, 85 g 85%-os káliumhídroxid és 850 ml etanol keverékét nitrogénatmoszférában viszszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat hevítjük. A reakciókeveréket ezután 20 torr nyomás alatt 25 szárazra pároljuk, és a maradékot 250 ml vízben felvesszük. A kapott oldatot 2 g aktívszénnel kezeljük, szűrjük, 150 ml vízzel mossuk, és a szűredéket 130 ml sósavval (d=l,19) megsavanyítjuk. A szűréssel elválasztott kristályokat 30 300 ml vízzel semlegesre mosva 30,6 g 178°-on olvadó terméket kapunk. A terméket 200 ml etanolból átkristályosítva olvadáspontja 183°-ra nő, majd 250 ml etanolból nedvesen ismét átkristályosítva 21,8 g 183°-on olvadó terméket 35 kapunk. Ezt végül 350 ml etilacetátból kristályosítjuk át, és így 17,4 g (lO-metil-3-fenoxazinil)-ecetsavat kapunk 183° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 3-acetil-10--metil-fenoxazinhoz a következőképpen jutha-40 tunk: 56 g 3-^acetil-fenoxazin, 112 ml metiljodid és 300 ml metanol keverékét ezüstözött autoklávban 16,5 óra hosszat 100°-on melegítjük. Lehű-45 tés után megszüntetjük a nyomást, és az autokláv tartalmát felvesszük 1 liter metilénkloridban. A kapott oldatot 450 ml 20%-os nátriumtioszulfát áldattál, majd 1 liter vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött ímegszárít-50 juk, 5 g aktívszénnel kezeljük, leszűrjük, és 20 torr nyomás alatt bepároljuk. 47,3 g terméket kapunk 110° olvadásponttal, ezt 110 ml etanolból átkristályosítjuk, és így végül 41 g 112°-on forró 3-tcetil-10-metil-fenoxazinlhoz jutunk. , 55 A 3-aeetil-f enoxazin H. Vanderhaeghe szerint állítiható elő [J. Org. Chem. 25, 751 (I960)]. 2. példa: 60 20 g 2->(10-metil-3-fenoxazinil)-propionsav-etilészter, 142 g etanol és 142 ml n nátronlúg keverékét visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. A reakciókeveréket 20 torr nyomás alatt bepároljük, a maradókot 200 ml vízben 65 felvesszük, és a kapott oldatot 2 g aktívszénnel 2