154604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiepileptikus hatású N-(gamma-tere.amino-propil)-alfa-naftilaminok előállítására
154604 a (IV) általános képletnek megfelelő y-amino-propionsav-naftilamid-, ill. tioamid-származékot — e képletben R1, R 2 , R 3 és R 4 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, X pedig oxigén- vagy kénatomot képvisel — 5 redukciónak vetünk alá, valamely, a karbonil-, ill. tiokarbonilcsoport metiléncsoporttá alakítására alkalmas redukálási módszerrel. Ez a redukció célszerűen komplex fémhidriddel, pl. lítiumalumíniumhidriddel vagy katalitikus hid- 10 rogénezéssel folytatható le. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül farmakológiai tulajdonságaik szempontjából különösen IS azok bizonyultak előnyöseknek, amelyekben az NR3R 4 csoport helyén piperidino-csoport áll, R 1 hidrogénatomot, R2 pedig halogénatomot képvisel. Ezek a vegyületek kevéssé toxikusak; az elektromos árammal létrehozott görcsöket 20 (elektroshock) már olyan adagban gátolják, amelyben még sem narkózist, sem egyéb testhelyzeti zavart nem okoznak. E vegyületek specifikusan az elektrogörcsöket gátolják, a pentametiléntetrazollal kiváltott görcsöket azon- 25 ban nem, így támadáspontjuk a hidantoin-, hexahidropirimidin-4,6-dion- és oxazolidin-2,4--dionszármazékokéhoz hasonlónak mutatkozik. Hatásuk igen tartós, így pl. a 4-bróm-l-(y-piperidino-propilamino)-naftilamin-hidroklorid 25 so mg/kg, ill. 50 mg/kg orális adagjának hatása patkányon még 5, ill. 7 óra elteltével is alig gyengül. A görcsgátlás mértéke 25 mg/kg adag esetén 70%-os, 50 mg/kg adaggal pedig 100%os, tehát még a klonúsos görcsroham sem fej- 35 lődik ki. Így e vegyület elektrogörcsgátló hatása patkányon és macskán kb. három-négyszeresen felülmúlja a primidon (5-fenil-5-etil-hexahidropirimidin-4,6-dion) ilyen hatását. Macskán végzett kísérletek során ez a ve- 40 gyület akut és krónikus kísérletekben, elektroenkefalográfiával is igazolható módon gátolja a motoros agykéreg thalamus- és hypocampus-ingerlésével kiváltott görcsrohamokat. A vegyület terápiás indexe patkányokon, orális be- 45 adás esetén (az elektrogörcs-gátló hatásra számítva) DL50 : ED. 500 59-25 = 20. Krónikus toxikussági vizsgálatok során, 4 hő- 5g napon át orálisan adagolt 100 mg/kg napi adag patkányokon sem a vérképben, sem a szív, tüdő, vese, lép és máj szövettani képében kimutatható elváltozást nem okozott. A találmány szerinti új vegyületek e tulaj- j5 donságaik alapján a legkülönbözőbb eredetű centrális görcsös állapotok (elsősorban epilepsia, petit mai) gyógykezelésére alkalmazhatók. A vegyületek gyógyászati alkalmazása elsősorban orális úton történhet, napi adagjuk felnőtt 60 betegeknél kb. 0,1—0,2 g, célszerűen három adagra elosztva lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 65 1. példa: 4-fluor-l-(y-piperidinopropilamino)-naftalin-hidroklorid. 1,47 g (0,01 mól) 4-fluor-l-aminonaftalint (E. D. Bergmann és M. Bentov. J. Org. Chem. 19, 1594, 1954 szerint előállított 4-fluor-l-acetaminonaftalinból, híg sósavval hidrolizálva; op.: 56 C°) és 1,47 g (0,01 mól) y-klórpropilpiperidint 1,5 mól absz. tokióiban olajfürdőn visszafolyató hűtő alatt forralunk 30 percig. Lehűlés után a kristályos masszát éterrel, majd kevés acetonnal mossuk, azután etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Op.: 208,5 C°. Termelés, 2,7 g (92%). Elemzés: C18 H 24 N 2 FC1 (Ms: 322,86). Számított: C = 66,96%, H = 7,49%, N = 8,67%; Talált: C = 66,85%, H = 7,54%, N = 8,72%. 2. példa: 4-bróm-l-(y-piperidinopropilamino)-naftalin-hidroklorid. Egy keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 500 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk 111 g (0,5 mól) 4-bróm-' -1-naftilamint) előállítva P. Roter Chem. Ber. 4, 850, 1871 szerint) és 180 ml vízmentes xilolt. A rendszert 150 C° hőmérsékletű olaj fürdőn hevítjük. A keverést megindítjuk és ezen a hőfokon 1 óra alatt becsepegtetünk 73,80 g (0,05 mól) y-klór-propilpiperidint, majd a hevítést még V2 óráig folytatjuk (a reakció végén a folyadékteret kristálymassza tölti ki), majd a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk. Amikor a massza hőmérséklete 60 C°-ra csökken, keverés közben 100 ml absz. acetont adunk hozzá. 1—2 órát állni hagyjuk, szűrjük, majd absz. éterrel mossuk. Op. 223—224 C°. Termelés 140 g (76,5%). Ezt a terméket 300 ml absz. etanolban szuszpendálva fél órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűlés után szűrjük és acetonnal mossuk; op.: 224 C° (nem változott). Elemzés: C18 H 24 N 2 BrCl (Ms: 383,77). Számított: C = 56,33%, H = 6,30%, N = 7,29%; Talált: , C = 56,31%, H = 6,60%, N = 7,58%. 3. példa: 5-bróm-l-(y-piperidino-propilamino)-naftalin-hidroklorid. 2,22 g (0,01 mól) 5-bróm-l-naftilamint (előállítva G. Lock, Monatsh. 81, 850, 1950 szerint előállított 5-bróm-l-nitronaftalinból katalitikus redukcióval) és 1,47 g (0,01 mól) y-klórpropil-piperidint 3 ml absz. toluolban visszafolyató hűtő alatt forralunk 1,5 óra hosszat. Lehűlés után a kristályos masszát absz. éterben szuszpendálva szűrjük, benzollal, éterrel, majd acetonnal mossuk. Op.: 258 C°, termelés 3,5 g
