154565. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
3 154565 4 nyösen magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre. A (III) képletű epoxidokat a (II) képletű halogénhidrinek dehidrohalogénezésével állíthatjuk elő. A dáhidrohalogénezést célszerűen oly módon hajtjuk végre, hogy a halogénhidrint szobahőmérsékleten valamely kis szénatomszáinú alkanolban (pl. metanolban) oldott vagy nempoláros szerves oldószerben (pl. benzolban) szuszpenpált alkáliifémhidroxiddal (pl. káliumhidroxidbal) kezeljük. Az (V) képetű halogénketonok pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű helyettesített szalicilaldehidet alkáli-sóvá alakítunk, az alkálisót klóracetonnal hozzuk reakcióba és az ily módon nyert helyettesített 2-acetil-henzofuránt klórozzuk vagy brómozzuk. A (IV) képletű helyettesített szalicilaldehidek valamely alkálifémhidroxiddal kis szénatomszámú alkanolban (pl. etanolos káliumhidroxid oldattal) történő kezeléssel alakíthatók az alkáli-sóvá. Az alkálisó és a klóraoeton reakcióját célszerűen inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint etanolban) végezhetjük el. A nyert termék klórozását célszerűen szulfurilkloriddal inert szerves oldószerben (előnyösen kloroformban) hajtjuk végre, míg a brómozást célszerűen réz(II)bromiddal etilacetát-kloroform elegyben végezzük el. Azon (VI) képletű helyettesített szalicilaldehidek, melyekben R2 jelentése kis szénatomszámú alkil-helyettesítés, pl. oly módon állítható elő, hogy a megfelelő szalicilaldehidet (amelyből Rí hiányzik) allil-éterré alakítjuk és a kapott étert Claisen-átrendeződésnek vetjük alá. Eljárhatunk oly módon is, hogy a megfelelő, helyettesített fenolt diklórmetil-metiléterrel és titántetrakloriddal metilénkloridban reagáltatjuk vagy a Duff-reakció körülményei között hexametilén-tetramint alkalmazunk. A (VI) képletű 3,5-diallil-szalicilaldehid pl. oly módon állítható elő, hogy a szalicilaldehidet allil-éterré alakítjuk, a kapott étert Claisen-átrendeződésnek vetjük alá, a nyert 3-allil-szalicilaldehidet allil-éterévé alakítjuk és a kapott terméket ismét Claisenátrendezodésnek vetjük alá. A kiindulási anyagként felhasznált (II) és (III) képletű vegyületek különösen érdekes képviselői azon származékok, melyékben R2 jelentése az 5-helyzetben levő kis szénatomszámú alkil-csoport. Ugyancsak jelentősek azon (II) és (III) képletű kiindulási anyagok, melyekben R2 jelentése az 5-helyzetben levő allil^csoport. A (II) képletű Ihalogénhidrmek és (IV) képletű aminők reakcióját savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen oly módon járunk el, hogy a halogénhidrint legalább 1 mól aminnal, savmegkötőszer jelenlétében, célszerűen kb. 50—100 C°-os hőmérsékleten melegítjük. Savmegkötőszerként pl. alkálifémkarbonátok, piridin, vagy — eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint — a (IV). képletű amin feleslege alkalmazható. Ez esetben a reakciónál a halogénhidrin 1 móljára számítva előnyösen legalább 2 mól amint alkalmazunk. A reakcióelegy melegítését inert szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint 5 etanol vagy izopropanol) jelenlétében hajthatjuk végre. Amennyiben a savmegkötőszert nem kell feloldani, oldószer alkalmazása nem feltétlenül szükséges. A melegítés zárt berendezésben is végrehajtható; ezen foganatosítási mód 10 különösen könnyen illó (IV) képletű aminők felhasználása esetén bizonyult előnyösnek. A (III) képletű epoxidok és (IV) képletű aminők reakcióját a komponensek pl. 50—100 C°-os hőmérsékleten végrehajtott melegítése útján 15 végezhetjük el. Az amint előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A reakció azonban inert szerves oldószerben (pl. benzolban), szobahőmérsékleten és bórtrifhiorid-éterát jelenlétében is elvégezhető. 20 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmé-25 nyék alakjában nyerhetnek felhasználást. Hordozóként pl. víz, zselatin, gummi arabicum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. alkalmazható. A gyógyászati készítmé-30 nyék szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula); félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabili-35 záló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók, puff erek) és/vagy egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 40 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható, R2 és/vagy Rí helyén allil-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek továbbá a megfelelő, R2 és/vagy Rx helyén propil-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületekké és azok 2,3-45 -dihidro-származékaivá alakíthatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 50 1. példa: 25 g nyers 2-(2-klór-l-hidroxi-etil)-7-allil-benzofuránt és 17,7 g izopropilamint 60 ml etanol-55 ban 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó maradékot híg sósavban oldjuk. A kapott oldatot éterrel háromszor mossuk és 2 n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. 60 A 2-(2-izopropilamino-l-hidroxi-etil)-7-allil-benzofuránt éterrel extraháljuk és éteres sósavval hidrokloriddá alakítjuk. Izopropanolos átkristályosítás után 118—119 C°-on olvadó színtelen tűk alakjában 2-(2-izopropilammo-l-hidroxi-65 -etil)-7-allil-benzofurán-hidrokloridot kapunk. 2
