154559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

154559 10 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: •'-.... 200 g 6-klór-l,2-di!hidro-2,2.-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot és 200 ml klór-2-propanont 2 liter etanollhoz, 0,5 .-•liter benzolhoz és 2 ml 5 koncentrált sósavhoz adunk. Ezután Vigreaux kolonnán oldószert desztillálunk le az elegyből. 80 pere lefolyása alatt 1,5 litert, fogunk fel. A reakcióelegyet lehűtjük, 2n ammóniumhidroxiddal semlegesítjük és .a terméket 1 liter jeges 10 vízzel kicsapjuk. A csapadékot összegyűjtjük és etanollal, majd éterrel mossuk, amikor is 6-klór-2-klórmetil-l ,2-dihidro-2-metil-4-ifenilkinazolin-3-oxidot kapunk, sárga, szilárd anyag alakjában, olvadáspont 150—158 C° (bomlás 15 közben). 4. példa: •5 g 2-klórmetil-l,2-dühidro-2-metil-4-fenilki- 20 nazolin-3-oxid (17,5 mmol) 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát éjszakán át 1,96 g (17,5 mmol) kálium-terc.butoxiddal visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet Celite-n átszűrjük és vákuumban szárazra párol- 25 juk. A maradékot éterből kristályosítjuk, amikor is 3-metil-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4--oxidot kapunk, olvadáspont 196—^200 C° (170 C°-on zsugorodás). A termék analitikailag tiszta mintáját aceton/hexánból való ismételt átkris- so tályosítás után piszkosfehér lemezkék alakjában kapjuk, o. p. 182—184 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 454 g nem meghatározott konfigurációjú 35 2-arninobenzofenon-oximot, 6 liter acetont és 30 g finoman porított réz(II)szulfát-pentahidrátot éjszakán át, vísszafolyatás közben melegítünk. Az elegyet közönséges hőmérsékletre hűtjük és az oldhatatlan anyagot leszűrjük. A szürletet 40 vákuumban kis térfogatra koncentráljuk és a halványsárga szilárd anyagot összegyűjtjük, melyből acetonból való átkristályosításkor 1,2--dihidro-2,2-dimetil-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, halványsárga prizmák alakjában, olva- 45 dáspont 206—208 C°. 5,0 g l,2-dihidro-2,2-dimetil-4^fenilkinazolin-3-oxidot, 50 ml eltanolt, 5 ml technikai klóracetont és 0,05 ml koncentrált sósavat elegyítünk és 45 -percen át ledesztilláljuk az oldószert, 50 mialatt kb. 2;0 ml-t "fogunk fel. Az oldatot le'^hűtjük, In nátriumhidroxiddal semlegesítjük és vízzel kb 60 ml-re hígítjuk. A halványsárga csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és háromszor etilacetátból kristályosítjuk, amikor 55 is 2-klórmetil-l ,2-dihidro-2-metil~4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, halványsárga tűk alakjában, olvadáspont 158—161 C° (bomlás közben). 60 5. példa: 4,6 g (0,015 mol) 6-klór-2-klórmetil-l,2-dihidro-4-fenükinazolin-3-oxid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,68 g (0,015 mol) {,5 53,5%-os ásványi olajos nátriumhidrid szuszpenzióval kezeljük és az elegyet közönséges hőmérsékleten 0,8 órán át kavarjuk. A visszamaradó nátriumlhidrid nyomokat etanol hozzá* adásával.roncsoljuk el. Az elegyet ezután megszűrjük,.szárazra párqljuk és a maradékot benzol/hexánból kristályosítjuk, amikor is halványsárga 7-klór-l,3-dihidro-5»fenil-2H-azirinoj['l,2-a]kinazolin-4-oxidot kapunk,- olvadáspont 125—131 C°. A termék analitikai tisztaságú mintáját piszkosfelhér tűk alakjában kapjuk, olvadáspont 135—136,5 C°, benzol/hexánból való átkristályosítás útján. Kitermelés az elméleti érték 57%-a. 4 g (14,8 mmol) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-azirinoi[l,2-a]-kinazolm-4-oxid 200 ml toluollal készített oldatát visszafolyatás közben 40 percig melegítjük. A toluolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter/petroléterből kristályosítjuk, amikor is az izomer 7-klór-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapjuk, olvadáspont 151—158 C°. Etanolos átkristályosítással a termék analitikai tisztaságú mintáját kapjuk sárga prizmák alakjában, olvadáspont 157— 158,5 C°. Kitermelés az elméleti érték 75%-a. 2,0 g (7,4 mmol) 7-klór-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxid 80 ml etanollal készített oldatát jégfürdőn lehűtjük és 2,0 g nátriumbórhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 1 óra eltelte után ecetsavval semlegesítjük és nagy mennyiségű vízzel hígítjuk. A kiváló szilárd 7-klór-2,3',4,5-tetrahidro^5^fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-olt (olvadáspont 165—167 C°) összegyűjtjük, vízzel és petroléterrel mossuk. Kitermelés az elméleti érték 95%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 46 ml klóraeetaldéhid-dietilacetált visszafolyatás közben 15 percig melegítünk 46 ml l,5n sósavval (0,069 mol). Ezt az oldatot 10 C°-ra lehűtjük és 49,3 g 2-amino-5-klórbenzofenon-jö-oxim 100 ml meleg etanollal készített, 10 C°-ra leíhűtött oldatához adjuk. Az elegyet további hűtés nélkül 15 percig kavarjuk (a reakció exoterm). A képződő 2-klórmetil-6-klór-l,2-dihidro-4Hfenilkinazolin-3K)xidot összegyűjtjük és hexánnal mossuk. 2-propanolból való három átkristályosítás után sárga lemezkék alakjában kapjuk, olvadáspont 165—167 C°. 6. példa: 42,2 g (0,137 mol) 6-klór-2-klórmetil-l,2-dihidro-4-fenil-kínazolin-3-oxid 700 ml tetrahidrofuránnal készített, —70 C°-ra lehűtött oldatához 15,4 g (0,139 mol) kálium-terc.butoxidot adunk. A hűtést megszakítjuk és az elegyet közönséges hőmérsékleten 4,5 óra hosszat kavarjuk, A reakcióelegyet Celite-n átszűrjük és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol/hexánból kristályosítjuk, amikor is 7-klór-l,3-dihidro-5-feml-2'H-azirino[l,2-a]-kinazolin-4-oxidot kapunk, olvadáspont 122— 127 C°. 2,7 g (0,010 mol) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-5