154559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
11 -azirino[l,2-a]kinazolin-4-oxid 100 ml diglimmel készített oldatát 5—10 C°-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 1 óra hosszat 2,7 g nátriumbórhidriddel kezeljük. A fölös mennyiségű nátriumbórhidridet jégecettel elroncsoljuk és az elegyet 500 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat vízzel és sóoldattal mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot benzol/hexánból kristályosítjuk, amikor is 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-4-olt kapunk, piszkosfehér tűk alakjában, olvadáspont 160—166 C°. 7. példa: 3,0 g (9 mmol) 2-klórmetil-l,2-dihidro-2-metil-6-nitro-4-fenilkinazolin-3-oxid 200 ml tetrahidrofuránnal készített, száraz jég/aceton fürdőben lehűtött oldalához 1,0 g (9 mmol) kálium-terc.butoxidot adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet éjszakán át közönséges hőmérsékleten kavarjuk. A reakcióelegyet Celite-n átszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol/lhexánból kristályosítjuk, amikor 3-rnetil-7-nltro-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxidot kapunk, sárga szilárd anyag alakjában, olvadáspont 190—210 C° (bomlás közben). Benzol/hexánból való háromszori átkristályosítás után a termék egy analitikai tisztaságú mintáját kapjuk, sárga tűk alakjában, olvadáspont 224—226 C° (bomlás közben). 1,0 g (3,4 mmol) 3-metil-7-nitro-5-fenil-5H-l,4-benzodiazepin-4-oxid és 0,5 g tetrametilammónium-bórhidrid 100 ml metanollal készített oldatát 0,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A jégfürdőn lehűtött reakcióelegy leszűrése 2,3,4,5-tetraihidro-4-hidroxi-3--metil-l-nitro-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepinhez vezet. A termék tetrahidrofurán/vízből való átkristályosításakor analitikai tisztaságú mintát kapunk, sárga lemezkék alakjában, olvadáspont, 222—22:8 C° (bomlás közben). A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 191,7 g (0,746 mol) nem meghatározott konfigurációjú 2-amino-5-nitrobenzofenon-oximot, 3 liter acetont és 4 g finoman porított réz(II)szulfát-pentahidrátot éjszakán át visszafolyatás közben melegítünk. Az oldatot csökkentett nyomáson 1 liter térfogatra koncentráljuk. A képződő szilárd anyagot összegyűjtjük, rézszulfát eltávolítására vízzel mossuk és acetonból átkristályosítjük, amikor is l,2-dihidro-2,2-dimetil-6-nitro-4-fenilkinazolin-3-oxidot kapunk, sárga prizmák alakjában, olvadáspont 200— 205 C°. 25 g l,2-dihidro-2,2-dimetil-6-nitro-4-fenilkinazolin-3-oxidöt, 250 ml etanolt, 0,2 ml koncentrált sósavat és 25 ml technikai klóracetont elegyítünk és az oldószert 25 percen át ledesztilláljuk. A desztillátum 178 ml-t tesz ki. A maradékot jégen lehűtjük, a csapadékot összegyűjtjük, etanolból háromszor átkristályosítjuk, amikor is 2-klórmetil-l,2-diihidro-2-metil-6-12 ~nitro-4-fenilkinazolin~3-oxidot kapunk, sárga prizmák alakjában, olvadáspont 218—221 C°. 5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű kinazolin-vegyületet, ahol Rx hidro-10 gén, halogén, vagy nitro- csoport, R2 hidrogén vagy halogén, R3 hidrogén, kis szénatomszámú alkil- vagy halo-kisszénatomszámú alkil-csoport, R4 hidrogén vagy 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoport és X halogén, vízmentes feltétéig lek mellett a kinazolin-származékok 1 móljára számított legfeljebb 1 mol erős bázissal hozzuk reakcióba, a kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol R1; R 2 , R3 és R 4 jelentése a fentiek szerinti, hevítéssel a (III) általános képletű 20 vegyületté izomerizáljuk, ahol R^ R2, R3 és R4 jelentése a fentiek szerinti, az izomerizálás előtt vagy után a vegyületet redukálószerrel kezeljük, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet, ahol Rí, R2, R3 és R 4 jelentése a fen-25 tiek szerinti, oxidáljuk, amikor is az (Va) vagy (Vb) általános képletű benzodiazepin-származékhoz jutunk, végül kívánt esetben az utóbbit dezoxigénezzük, amikor a megfelelő 4-dezoxi-származék keletkezik, majd kívánt esetben 30 a kapott terméket savaddiciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős bázisként alkálifém-terc.alkoholátot, alkálifémhidridet, alkálifém-trifenilmetidet vagy alkalies fém-szekundér amidot használunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy erős bázisként nátriumhidridet, nátrium-terc.butoxidot vagy kálium-terc.butoxidot használunk. 40 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomerizálást 40 C°—150 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-45 sítási módja, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagot —40 C° és +40 C° közötti hőmérsékleten erős bázissal kezeljük. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reduk-50 ciót litiumalumíniumihidriddel vagy nátriumbórhidriddel végezzük. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidálást higany(II)oxiddal végezzük. 55 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a dezoxidálást foszfortrikloriddal végezzük. 9. Az 1—8. igénypont bármelyike szerinti el-60 járás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 6-klór-2-klórmetil-1,2-dihidro-5-f enil-kmazolin-3-oxidot használunk. 10. Az 1—8. igénypont bármelyike szerinti 65 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, 6
