154558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 154558 és dihaloalkil-csoportra cserélhető és ily módon III. képletű vegyületekhez jutunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható la. és Ib. általános képletű vegyületek a gyógyászatban szedatív és/vagy izomrelaxáns és antiikonvulzirv szerként alkalmazhatók. Eljárásunk további részleteit a példák ismertetik, anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra korlátoznák. A példákban szereplő valamennyi hőmérsékleti adat Celsius fokokban értendő és a megadott olvadáspontok korrigált értékek. 1. példa: 3,4 g- (10 millimól) 6-klór-2-diklórmetil-l,2--dihi'dTO-4-ifenil-<kinazolin-i3-oxid és 100 ml folyékony metilamin oldatát (két és fél órán keresztül száraz jéggel hűtött visszafolyó hűtő alkalmazása mellett keverjük. A metilamint egy éjszakán át lassan elpárologtatjuk, a maradékot 200 ml metilénkloridban oldjuk, az oldatot 50 ml 10%-os nátriumkarbonát oldat és 50 ml jég elegy év el mossuk, majd a metilénkloridos réteget nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradék sárga olajból éterrel kicsapjuk a 7-kór-2-metila<mino-5-f enil-3H-l ,4-tbenzodiazepin-4--oxidot. O. p.: 220—230 C° (zsugorodás 190 C°-on). Mintegy 15 ml etanolból történő átkristályosítás után 2:36—241 C°-on olvadó, tiszta terméket kapunk. A kiindulási anyag alábbi módszerrel állítható elő: a) 200 g kereskedelmi minőségű polimer diklóracetaledhidet olajfürdőben 180 C°on történő desztillálással és a desztillátum felfogásával depolimerizálunk. A' 90'—120 C°-on átmenő, 171,5 g (1,52 mól) súlyú frakciót 492,5 g (2 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon-^-oximmal 1,3 1 etanolban elegyítjük. A reakcióelegyet kb. 5 percen át forró vízfürdőn melegítjük, mikoris a termék kristályosodása megkezdődik. A reakcióelegyet jégszekrényben lehűtjük. A világossárga kristályok alakjában kiváló 6-klór-2-dlíklórmetil-l ,2-dihidro-4-tf enil-ki-nazolin-3-oxidot izoláljuk, majd egymásután kis mennyiségű etanollal, éterrel és petroléterrel mossuk. A termék olvadáspontja 200— 201 C°. Tetrahidrofurán-víz elegyből történő átkristályosítás után 203—206 C°-on olvadó, sárga tűk formájában kristályosodó terméket kapunk. b) 10 g (40,5 millimól) 2-amino-5-klór-iben-zo;fenon-/3-oxim és 100 ml aceton 2 csepp jégecetet tartalmazó oldatát 20 percen keresztül visszafolyó hűtő mellett forraljuk. A reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük, majd a sárga csapadék formájában kiváló 6-klőrHl,2-dihidro-2,2: dimetil-4-fenil-kinazolin-3-oxidot izoláljuk. Metilénklorid-aceton elegyből történő átkristályosítás után 221—22í2 C°-on olvadó, sárga pálcák formájában kristályosodó terméket nyerünk. 14,3 g (50,0 millimól) 6-klór-l,2-dihidro-2,2--dimetil-4Hfenil-kinazolin-3-oxid, 150 ml etanol és 6,78 g (60 millimól monomer diklóracetaldehidnek megfelelő) polimer diklóracetaldehid elegyét 30 percen át melegítjük, miközben 70 5 ml oldószer desztillál le. A visszamaradó elegyet lehűtjük, a sárga kristályokban kiváló 6-klór-2-diklórmetil-l ,2-dihidro-4-f enil-kinazolin-3-oxidot leszűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk. O. p.: 205—207 C°. 10 2. példa: 10 g (29 millimól) 6-klór-( 2-diklórmetil-l,2--dilhidroj4-fenil-kinazolin-3-oxid és 250 ml metanol szuszpenziójába 5 órán keresztül gáz 15 alakú metilamint vezetünk. A fejlődő rekcióhő forrásig melegíti a metanolt. Átlátszó oldatot kapunk, melyet 11 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd vákuumban bepárolunk. A maradékot 250 ml metilénkloriddal és 250 ml 20 10%-os nátriumkarbonát oldattal extraháljuk, a metilénkloridos fázist nátriumszulfát felett megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, mikoris 11,9 g narancssárga színű, szilárd anyagot kapunk, mely éterből átkristályosítható. Etano-25 los átkristályosítás után 236—236,5 C°-on olvadó, tiszta 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxidot kapunk. 3. példa: 20 13,6 g (40 millimól) 6-klór-2-diklórmetil-l,2--dihidro-4-fénil-kinazolin-3-oxid és 500 ml száraz tetrahidrofurán száraz jég-aceton hűtőkeverékkel léhűtött oldatához 4,48 g (40 mii-05 limól) kálium-tercier butilátot adunk. A hűtés megszüntetése után a reakcióeltegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, Kieselguhrral szűrjük, majd a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga-4Q színű olajat metilénkloridban oldjuk, 3x vízzel, majd telített konyhasóoldáttal mossuk, a metilénkloridos oldatot végül nátriumszulfát felett szárítjuk és alumíniumoxidon szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 45 előbb éterből, majd ciklohexánból kristályosítjuk. A termék 6-klór-2-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxid, op.: 109—112 C°. Az ily módon előállított 6-klór-2:-klórmetil-4-fenil-kinazolin-3-oxid önmagában ismert mó-. don metilaminnal 7-klór-2-tnetilarnino-5-fenil-3H-l,4-.benzodiazöpin-4-oxiddá, vagy vizes nátriumhidroxid oldattal 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxiddá alakítható. 4. példa: 10 g (29,2 millimól) 6-klór-2-diklórmetü-l,2--dihidro-4-fenil-kinazolin-3-oxid és 300 ml, viszszafolyó hűtő mellett forralt etanol szuszpenzióját 60 ml 1 n vizes nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 35 percen keresztül visszafolyó hűtő mellett forraljuk, majd jéggel lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml metilénkloriddal és 200 ml vízzel extraháljuk. A metilénkloridos fázist 65 ecetsavas savanyítás után elválasztjuk és a vi-3
