154558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 154558 4 el. Oldószer alkalmazása esetén a komponensek elegyítése elvégezhető oly módon, hogy először a kinazolinszánmazékot szuszpendáljuk az oldószerben,- majd a kapott szuszpenziót gázalaíkú ammóniával vagy valamely amdnnal reagáltatjuk:. Az említett szuszpenzió elkészítése a kinazolin-származék és az oldószer egyszerű összekeverésével történik. Más módszer szerint az ammóniát vagy az amint feloldjuk az oldószerben és éhhez az oldathoz adjuk a kinazolin-vegyületet. A komponensek tetszés szerinti mólarány szerint elegyítihetők, előnyösen azonban 1 mól kinazolin származékra legalább mintegy 3 mól ammóniát vagy amint számítunk. A reakció elvégezhető az ammonia vagy az amin 'forráspontján, szobahőmérsékleten, vagy szobahőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten. A reakció előnyösen (—7)—l(+80) C°-os hőmérséklet-tartományban foganatosítható. A találmányunk tárgyát képező eljárás különösen előnyösen alkalmazható 7-klór-2-metilainino-5-feinil-i3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid előállítására. vagy annál magasabb vagy, alacsonyabb hőmérsékleten is elvégezhető. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy (—30)—(+30) C° közötti hőmérséklet-tarto>mányban dolgozunk. A IV. képletű vegyületek bázisokkal szemben érzékenyek és nagy moláris feleslegben alkalmazott erős bázisokkal Ib képletű vegyületekké alakíthatók. A IV. képletű vegyületek önmagukban ismert módon ammóniával, alkil- vagy alkenilaminokkal la képletű, míg vizes áikálihidroxidokkal Ib képletű vegyületekké alakíthatók. A III. képletű kinazolin-származékok V képletű ot-oximok vagy /S-oximok, (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott) és VI. általános képletű aldehidek reakciójával állíthatók elő (mely képletben R3, X x és X 2 jelentése a fent megadott). A fenti reakciónál közegként magát a VI. képletű aldehidet alkalmazhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az oximot jelentős mértékben oldó oldószerben (például kis szénatomszámú alkanolok, mint metanol, etanol stb. éter, dioxán, tetrahidrofurán, <u,ft>-dimetoxidietiléter, szénhidrogének, mint benzol, toluol stb.) dolgozunk. A reakció szobahőmérsékleten, magasabb hőfokon és szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten egyaránt végrehajtható. V. képletű a-oxim alkalmazása esetén célszerűen ne'hézfémsót is adunk a reakcioelegyhez. A nehézfémsó anionja nem bír jelentőséggel és szerves vagy célszerűen szervetlen savakból deriválható. Kuprisók, például kupriszulfát alkalmazása különösen előnyösnek bizonyult. A kupriszulfát mennyisége nem gyakorol különösebb befolyást a reakcióra, azt azonban megállapítottuk, hogy kuprisók, például kupriszulfát előnyösen befolyásolják az V. képletű ct-oximok és a VI. képletű aldehidek között lejátszódó reakciót. A VI. képletű aldehid és az V. képletű ß-oxim reakcióját az a-oximokkal történő reagáltatásnál már ismertetett módon, nehézfémsók, vagy pedig bázikus vagy savas katalizátorok jelenlétében végezzük el. A katalizátor mennyisége nem jelentős tényező. Az alkalmazott katalizátor lehet szerves vagy szervetlen vegyület. Bázikus katalizátorként pl. piridin, savas katalizátorként halogénhidirogénsavak, mint sósav, brómhidrogénsav, vagy ecetsav stb. alkalmazható. Reakcióközegként előnyösen dihalogénacetaldehidek használhatók. Dihalogénaoetaldehidként célszerűen desztillált vagy polimer diklóracetaldéhid alkalmazható, mely egyúttal közegként is szolgál. A reakciót előnyösen pl. 0—80 C°-os hőmérsékletintervallumban hajthatjuk végre. A III. képletű kinazolin^származékokat V. képletű a-oximok és aceton nehézfémsók jelenlétében, a fentiek szerint végrehajtott reakciójával is előállíthatjuk, mikoris 2,2-demitil-l,2--dihidro-ikinazolin-3-oxidokat kapunk. Ezen dimetil-vegyületek két metil-esoportja dihaloaoetáldehiddel való hevítés és a képződött aceton egyidejű ledesztillálása útján hidrogénre Eljárásunk másik foganatosítási módja sze- 25 rint oly módon járunk el, hogy III. általános képletű kinazolinszármazékokat valamely bázissal kezelünk, miikoris a kinazolingyűrű bővülése útján a megfelelő Ib képletű benzodiazepin-2-on^4-oxidhoz jutunk. A gyűrű-bőví- £0 tés célszerűen valamely erős bázis, mint például al'kálihidroxidok (nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vizes oldatával végezhető el. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben, például alkanolokban, mint etanol, metanol hajtjuk vég- =5 re. A reakció akár szobahőmérsékleten, akár afölötti vagy azalatti hőfokon foganatosítható, előnyösen azonban magasabb hőmérsékleten végezhető el. Igen előnyösnek bizonyult a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja 40 közötti hőmérséklet-tartomány alkalmazása. A találmányunk tárgyát képező eljárás további foganatosítási módja szerint a III. általános képletű kinazolin-származékokat először valamely erős bázissal a megfelelő IV. általa- 45 nos képletű kinazolin-származékká alakítjuk (mely képletben Rl5 R 2 , R3 és X! jelentése a fent megadott). Erős bázisként előnyösen gyengén nukleofil erős bázisok, mint alkáli-tercier alkoholátok, előnyösen kis szénatomszámú al- 50 kil-alösoholátok, például nátrium- vagy kálium-tercier butilát, vagy nátrium- vagy kálium-tercier amilát stb.; alkálihidridek, például nátriumhidrid stb.; alkáli-trifenil>metánok, például nátrium-trifenilmetán stb.; alkáli-szekun- 55 der aminők, például nátriumdietilamid stb. alkalmazható. A IV. képletű vegyületek előállításánál a III. képletű kinazolin-származékot és az erős bázist célszerűen 1 : 1 mól arányban alkalmazzuk, a kinazolin-vegyület azonban ki- 60 vánt esetben feleslegben is adagolható. A reakció inert szerves oldószerben hajtható végre, oldószerként például éterek, dioxán, tetrahidrofurán, szénhidrogének, pl. benzol, toluol stb. szolgálhat. A reakció szobalhőmérsékleten, 55 10 15 20 25 £0 Í5 40 45 50 55 60 2
