154557. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
3 154557 4 dehidrogénezhetjük vagy 3-enoléterré vagy 3--enolészterré alakíthatjuk át. Az 1- és/vagy önhelyzetű kettőskötés bevezetésére a szteroidok normálsorában szokásos módszereket használhatjuk, ilyenek pl. kezelés dehidrogénező szerekkel, mint klóranillal vagy 2,3-diklórJ 5,6-dÍ!CÍanabenzokinonnal. Egy A^-kettőskötést jódpentoxiddal, perjódsawal, szeléndioxiddal, ólomtetraacetáttal vagy mikrobiológiai úton vihetünk bé. -A 16-halogén-3-keto-pregn-4-ének enoléterezésére vagy enolészteregésére ugyancsak a normálszteroidok kémiájából ismert módszereket használhat j uk. Az enolészterezést pl. úgy hajthatjuk végre, hogy a vegyületet acilezőszerrel, katalizátor jelenlétében, pl. izopropenilaoetáttal p-toluolszulfonsav jelenlétében kezeljük. Az enoléterezést úgy hajthatjuk végre, hogy a vegyületet pl. alkohollal, mint metanollal, etanollal, benzilalkohollal, katalizátor, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében reakcióba hozzuk vagy ortohangyasavészterrel katalizátor jelenlétében, pl. ortohangyasavetilészterrel és sósavval reagáltatjuk vagy dialkoxipropánnal, pl. dimetoxipropánnal metanol-dimetilformamidban, katalizátor, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében alakítjuk át. Az így kapott 3-alkoxi-vegyületekben az alkil-csoport előnyösen 1—10 szénatomot tartalmazó alifás, cikloalifás vagy aralifás csoport. E csoportok példái: metil, etil, propil, tercfoutil, ciklopentil, ciklohexil, benzil és dihidropiranil. A 3-aciloxi-vegyületekben az acil-HCSoportot előnyösen 1—10 szénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen alifás, cikloalifás, aralifás vagy aromás karbonsavból vezethetjük le. E savak példái: hangyasav, ecetsav, pivalinsav, propionsav, vajsav, kapronsav, önantsav, olajsav, palmitinsav, sztearinsav, borostyánkőgav, benzoesav. A (2> és (3) kiindulási vegyületeket, amennyiben nem ismertek, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő-A (2) képletű oly kiindulási vegyületeket, melyekben OR hidroxil-csoport, a megfelelő, 164helyzethen nemsaubsztituált vegyületekből mikrobiológiai úton, pl, Sepedium ampullosporum-mal való beoltassál kaphatjuk meg. A 16-hidroxi-vegyületeket eaután acilezőszerrel, pl. savanhidriddel, savmegkötőszer jelenlétében kezelhetjük, amikoris olyan (2) képletű kiindulási vegyületekihez jutunk, melyeikben OR észterezett hfejrox-il-csoport. A {&) képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő (2) képletű 16-Jhidroxivegyüfetefeből vízlebasítissal, pl. katalitikus mennyiségű p-toluolsEuMonsawal, forró benzolban kaphatjuk meg. Az eljárás termékei hormonális, különösen pregesztatív 'hatásosságot mutatnak. Gyógyászati készítmények, pl. gyógyszerek alakjában használhatók fel, melyek a vegyületeket az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, mint pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelinnal stt). keverékben 5 tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak vagy folyékonyak, mint oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lelhetnek. Adott esetben sterilizálva vannak és, illetve vagy 10 segédanyagokat, mint konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Ezenkívül még egyéb gyógyászatüag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 15 1. példa: 0,5 g 9/ 3,10a-pregna-4,16-dien-,3,20-dion 35 ml kloroformmal készített oldatába 2 órán át 0 C°-20 on és 4 órán át 20—-25 C°-on száraz sósavgázt vezetünk be. Ezután a reakció elegyet 18 óra hosszat közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk, majd etilacetátban felvesszük, vízzel, hidrogénkarbonát oldattal és vízzel mossuk, nátrium-25 szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát-izopropiléter elegyből átkristályosítjúk és 392 mg 16a-klór-9/3,10a-pregn-4-en-3,20-diont kapunk, olvadáspont 152—153 C°; UV: lmax 239 m«, «=16 600; [a]589 = — 74° (diso oxánban). A kiindulási anyagként használt 9/5,1 Qa-pregna-4,16-dien-3,20-diont a következőképpen állítjuk elő. 35 6,0 g 16a-hidroxi-9/3,10a-pregn-4-en-3,20-diont 300 ml forró benzolban feloldunk és 0,6 g p-toluolszulfonsav hozzáadása után nitrogén atmoszférában visszaiolyatás közben hevítjük. 20 perc elteltével kb. 200 ml benzolt rövid Vig-40 reux-kolonnán ledesztillálunk. A maradékot etilacetátban felvesszük, nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolban szénnel színtelenítjük és metanol-izopropiléter elegy-45 bői kristályosítjuk. 9$,10a-pregna~4,16-dien-3,2, 0--diont kapunk, kitermelés 86%. Olvadáspont 164—166 C°; UV: 2mtJi 240 m,«, £=25 300. 2. példa: 50 500 mg 16a-acetoxi-9jS,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dion 50 ml kloroformmal készített oldatába 0 C°-on 6 óra hosszat száraz sósavat vezetünk be. Etilacetát hozzáadása után az elegyet 55 az 1. példában jelzett módon dolgozzuk fel. Metilénklorid-izopropiléter elegyből való kristályosítás után 340 mg 16a-kIőr-9/5,10a-pregna-4,6-dien-3,20-diont kapunk. Olvadáspont 156 C°; UV: lmax 284 m«, s = 26 000; [a]589 = —471° 60 (djoxánban). Analóg módon ugyanezt a vegyületet 9/?,10oc-pregna-4,6,16-trien-3,20-dionból és 16a-Jhidroxi-9y3,10a-pregna-4,6-dien-3,20-dionből is előállítjuk. 65 A Q/^lOa-pregna^Alö-trien-S^O-dion az *• 2
