154554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
154554 8 1. példa: 5,0 g 3-pirrolidino-9/J,10a-androszta-3,5-dien-17-ont 50 ml dimetilformamidban feloldunk. Az elegyet 20 ml metiljodid hozzáadása után 5 2V2 óra hosszat 50 C°-ra melegítjük, majd 30 ml 2n nátronlúgot adunk hozzá és további 45 percig 50 C°~ra melegítjük. Ezután a reafccióelegyet lehűtjük, jeges vízre öntjük és 250 ml éter-metilén'klorid eleggyel (3 :1) három részletben xo extraháljuk. Az extrakciós oldatokat egymás után hígított sósavval, hígított nátronlúggal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (3,8 g) 80 g alumíniumoxidon (aktivitástfok II) kroma- 15 tografáljuk. A petroléter-benzol (2 : 1) frakciókat (1,1 g) egyesítjük és aceton-íhexán elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott 4-metil-'9/J,(10a-androszt-4-en^3,il7-dion 105—,106 C°-on olvad. UV Amax. 249,5 m/*, £=15 400; [a]25 ° D = — 22°, 20 (dioxánban). A kiindulási anyagként használt 3-pirrolidino-9/2,1 Oa-androszta-3,5-dien-17-ont a következőképpen állítjuk elő: 3 g 9/S,10a-androsztJ4-en-i3,17-dion 30 ml me- 25 tanollal készített forró oldatához nitrogénatmoszférában 1,6 ml pirrolidint adunk. 10 peroig főzzük, majd 1 óra hosszat közönséges hőmérsékleten tartjuk és végül hűtés közben kristályosítjuk. 3,31 g S-pirrolidmo^/^lOa-and- 30 roszta-3,5-dien-17-ont kapunk. 2. példa: 300 mg 4-metil-9yS,10a-androszt-4-en-3,17-diont 35 (melyet az 1. példa szerinti módon állítunk elő) és 301 mg p-toluolszulfonsavat 10 ml abszolút benzolban feloldunk. 4 ml benzol ledesztillálása után IV2 óra hosszat 10 ml benzol és 5 ml izopropenilacetát elegyét csepegtetjük hozzá, mi- 40 közben egyidejűleg 15 ml benzolt desztillálunk le Vigreux-kolonnán. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 10 ml éterrel hígítjuk és 0,02, ml piridint adunk hozzá. 15 percig állni hagyjuk, a kiváló csapadékot leszűrjük és a s zűrletet vá- 45 kuumban bepároljük. A maradékot (10,3 g) kétszer 0,5% piridint tartalmazó metanolból átkristályosítjuk. 150 mg 4~metil^3-acetoxi-9ß,10a-an,droszt,a-3,5-dien-li7-ont kapunk színtelen kristályok formájában; olvadáspont 121—123 C°, 50 UV lmax . 234 mn, £=18 500. 3. példa: szemcsés csapadékot leszűrjük és metilénkloriddal jól kimossuk. A szűrletnek vákuumban való bepárlása után 1,0 g nyers 4-metil-3f,17/?-dihidroxi-9/?,10a-androszt-4-en,t kapunk, fehér hab alakjában, melyet 30 ml abszolút dioxánban feloldunk, 1,0 g 2,3-diklór-5,!6-diciánbenzokinont adunk hozzá és az oldatot éjszakán át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 30 ml benzollal hígítjuk, 10 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük és 50 ml éter-benzol (1:1) eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot (0,95 g) oceton-izopropiléter elegyből átkristályosítjuk és 250 mg 4-metil-17/J-ihidroxi-'9/3,10a-androszt-4-en-3-ont kapunk, színtelen kristályok alakjában; olvadáspont 123,—124 C°, [a]25°D = -4-135 C° (dioxánban). UV lmax . 251 in,«, £=15 600. 4. példa: 10,0 g 9/J,10a-tesztoszteron, 8,0 g tiofenol, 8,0 g paraformaldehid és 20 g trietanolamin elegyét nitrogénatmosztf érában 16 óra hosszat viszszafolyatás közben melegítjük (fürdőhőmérséklet kb. 120 C°). Az elegyet lehűtjük, jeges vízre öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres kivonatokat egymás után hígított sósavval, hígított nátronMggal és vízzel mossuk. Az egyesített éteres kivonatokat nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ii6,0 g amorf anyagot kapunk, melyet benzolban feloldva 160 g alumíniumoxidon megszűrünk. A benzoics eluátumok 7,4 g csaknem tiszta, amorf 17/J-foidroxi-4-feriiltiometil-9/3,10*a-and-roszt-4-en-3-ont adnák; UV Vax. 252, m,«, £ = = 16 100. 100 g Raney-nikkelt 250 ml acetonfoan szuszpendálunk és 30 percig visszafolyatás közben történő forralás útján dezaktiválunk. Ehhez az elegyhez hozzáadjuk a kapott 17/?-hidroxi-4-fenil-tiometil-9/ 3,10a-androszt-4-en-3-ont (7,4 g) és 3 óra hosszat visszafolyatás közben hevítjük. A reakoióelegyet leszűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük és a maradékot (5,4 g) 150 g alumíniumoxidon (aktivitásfok II) krofnatografáljuk. Petroléter-benzol (1 : 1) eleggyel 800 mg 4-metil-9/S,10«^androszt-4-en-3,17-diont eluálunk. A benzol-éter (1 : 1) frakciók 1,8 g 4-metil-17/?-4iidroxi-9/5,lÖa-androszt-4-en-3-ont adnak, olvadáspont 120—122 C°. 1,0 g 4-metil-!9^,10a-androszt-4-en-3,17-dion 55 (melyet az 1. példa szerint állítunk elő) 15 ml absz. tetráhidrofuránnal készített oldatát kavarás közben 500 mg lítiumalumíniumhidrid 40 ml absz. tetráhidrofuránnal készített oldatához csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után az 60 anyagot 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a feles lítiumalumíniumhidridet 50 ml nedves éter és 5 ml telített nátriumszulfát-oldat hozzáadása útján elroncsoljuk. 15 percig tovább kavarunk, a $5 5. példa: 6,1 g káliumot nitrogénatmoszférában 300 ml abszolút tere.butanolban feloldunk. Ehhez az oldathoz 400 ml abszolút tercier butanolban oldott 30,0 g 9/3,1 Oia-tesztoszteront adunk. Ehhez az oldathoz kavarás közben nitrogénatmoszférában 22 g metiljodid 1500 ml absz. tercbutanollal készített oldatát csepegtetjük 2.V2 óra hosszat. •Ehhez kapcsolódóan még 30 percig visszafolyatás közben melegítünk, a reakcióelegyet lehűt-4
