154554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
5 154554 6 A kapott szabad hidroxil-csoportokat tartalmazó vegyületek észterezésére vagy éterezésére, a 3-keto-/í4 -rendszer enoléterezésére vagy -észterezésére, továbbá az észterezett hidroxil-csoportok elszappanosítására, illetve az éterezett hidroxil-csoportok hasítására ugyancsak a normálszteroidok kémiájában használatos módszereket alkalmazhatjuk. A 3-keto-zl4 - és S-keto-^'e-S^lOia-szteroidok enolészterezését, valamint a szabad hidroxil-csoportok észterezését pl. acilező szerrel, katalizátor jelenlétében, így pl. izopropenilacetáttal, p-toluolszulfonsav jelenlétében hajthatjuk végre. A kapott 4-R2 -9/?,10a-3-keto-zl «-szteroidok enoléterezését abból a célból, tiogy 3-alkoxi-zl3 ' 5 -rendszert vezessünk be, továbbá a szabad hidroxil-csoportok éterezését pl. a következőképpen hajthatjuk végre: A kapott S-keto-zJ^szteroidot alkohollal (pl. metanollal, etanollal, benzilalkdhollal), katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében vagy ortohangyasavészterrel, katalizátor jelenlétében (pl. ortohangyasavetilészterrel, sósav jelenlétében) vagy dialkoxipropánnal (pl. dimetoxipropánnal) metanol-dimetilformamidban, katalizátor (mint p-toluolszulfonsav) jelenlétében reakcióba hozzuk. Ha a kapott vegyületek 17-keto-eso portot tartalmaznak, ezt a megfelelő szekundér alkohollá redukálhatjuk. A redukciót a 3-keto-csoport redukciójával együtt 3,17-diollá komplex fémhidriddel, pl. fémalumíniumhidriddel végezhetjük el, majd ezt követően a 3-lhidroxi-csoportot, pl. mangándioxiddal vagy 2,3-diklór-5,6-diciánbenzokinonnal 3-ket o-4-R2 -l 7/S-hidroxi-szteroiddá oxidáljuk vissza, de úgy is eljárhatunk, hogy komplex fém'hidriddel, pl. tri-terc.butoxi-lítiumalumíniumihidriddel szeléktíve redukáljuk. A (II) képletű kiindulási vegyületek, amenynyiben azok ismertek, önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (I) képletű szteroidok előállításához használt előnyös kiindulási anyagok a (II) képletű 3-keto-zJ4-J 9/?,il0a-szteroidok, ahol R 3 jelentése a fentiek szerinti. Az eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a (II) képletű vegyületet protonakceptor, mint erős bázis, pl. alkálialkoholát, különösen terc. butanolos kálium-terc.butilát jelenlétében alkilező-, illetve aralkilező szerrel, mint alkil- vagy aralkilhalogeniddel, pl. metil-, etil-, propil-, izopropilbromiddal vagy -jodiddal vagy benzilkloriddal a (Illa) képletű 3-keto-zf4--4-R2 -9/?,10a~szteroiddá alakítjuk át, ahol R 2 és R3 jelentése a fentiek szerinti. A (II) képletű kiindulási szteroidok reakcióját az alkilező-, illetve aralkilező szerrel előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az utóbbit a szteroidhoz adagokban, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a visszafolyatás hőmérsékletén, közömbös gázatmoszférában (pl. nitrogénatmoszférában) adjuk, hozzá. Mint említettük, ha az alákilező-, illetve aralkilező szerből nagyobb felesleget, pl. kétszeres, előnyösen 4—6-szoros moláris mennyiséget veszünk, a (Mb) képletű 4,4-^szubsztituált vegyületékihez jutunk. 5 Az eljárás egy további előnyös foganatosítási módja értelmében a (II) képletű vegyületet formaldehiddel és valamely tiollal, bázis jelenlétében a megfelelő 4-tiometil-Jvegyületté alakítjuk és az utóbbit redüktíve kéntelenítjük, 10 amikor a 4-metil-vegyülethez jutunk. Tiolként előnyösen tiofenolt használhatunk és a kondenzálást a visszafolyatás hőmérsékletén, közömbös gáz-, mint nítrogénatmoszférában hajthatjuk végre. Bázisként előnyösen trietanol-15 amint veszünk, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. A kéntelenítést úgy hajtjuk végre, hogy az elegyet Raney-katalizátorral, pl. dezaktivált Raney-nikkellel, szerves oldószerben, különösen acetonban hevítjük. 20 Az eljárás ismét más előnyös foganatosítási módja értelmében a (II) képletű vegyületet 3--enaminná alakítjuk, ezt alkilező-, illetve, aralkilező szerrel, különösen alkil- vagy aralkil-25 halogeniddel reagáltatjuk és a kapott 3-enamino-4-R2 -vegyületet a (III) képletű 3-keto-zl4-4--R^Q/^l'OoHszteroiddá hidrolizáljuk. A (II) képletű vegyületet előnyösen pirrolidinnel, közömbös gáz-, pl. nitrogénatmoszférában, 30 a forrás hőmérsékletén alakítjuk át. A 3-enamin reakcióját az alkilező-, illetve aralkilező szerrel, továbbá az enamino-csoport hidrolízisét előnyösen dimetilformamid oldószerben hajtjuk végre. 35 Az (I) képletű új 4^alkíl- és 4-aralkil-9yS,10a-szteroidok hormonlhatást mutató vegyületek. A normális szteroidokkal szemben azáltal tűnnek ki, hogy in vivo másként bomlanak le, mint amazok és nem kerülnek a test saját hor-40 monkészletébe, továbbá specifikusabb hormonhatásokat, pl. anabol és differenciált antigonadotróf tulajdonságokat mutatnak, ami által lehetővé válik az orális vagy parenterális hormonkezelés anélkül, hogy a nemkívánatos hormoná-45 lis mellékihatások hátrányai jelentkezzenek. Az eljárás termékeit gyógyszerként, pl. gyógyászati készítmények alakjában hasznosíthatjuk, melyek azokat az enterális vagy parente-50 ralis alkalmazásra megfelelő gyógyászati szerves vagy szervetlen közömbös hordozókkal, pl. vízzel, zselatinnal, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival, polialkilénglikolokkal, vazelin-55 nal stb. keverékben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények szilárdak, pl. tabletta, drazsé, szuppozitórium, kapszula alakúak vagy folyékonyak, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilizálva van-60 nak és/illetve vagy segédanyagokat, mint konzerváló, stabilizáló, nedvesítő vagy emulgeáló szereket, az ozmózisnyomás beállítására sókat vagy puffereket tartalmazhatnak. Még egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmaz-65 hatnak. 3
