154554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9béta,10alfa-szteroidok előállítására
154554 3 4 nátriummetilát vagy nátriumhidrid) jelenlétében a (3) vegyületté alkilezzük, illetve aralkilezzük. A forriül-csoportnak pl. gyenge bázissal mint bázisos alumíniumoxiddal végzett lehasításával a (4) részképlet szerinti 3-keto-4-R2 -szte- 5 roidhoz jutunk, arnelybŐl brómozással az (5) részképletű vegyületet, majd ebből brómhidrogén lelbasítással a (6) részképletű 3-keto-/J4 -4--R2 -szteroidot kapjuk meg (lásd pl. a 2,981.743 és 3,081.285 sz. amerikai szabadalmi leírásokat is). 10 b) Az (1) részképletnek megfelelő 3-keto-szteroidot oxálsavészterrel, pl. etiloxaláttal, bázis (pl. nátriumhidrid vagy nátriummetilát) jelenlétében a (7) részképletű 4-oxalil-vegyületté alakítjuk és ezt alkil- vagy aralkilhalogeniddel 15 (pl. metiljodiddal vagy benzilkloriddal) kezeljük. Az így kapott (8) részképletű vegyületet ezután bázissal (pl. nátriumetiláttal) a (4) részképletű SHketo^-RZ-szteroiddá hasítjuk (lásd pl. a 2,844.602 sz. amerikai szabadalmi leírást). Ezt 20 az a) szerinti módon a (6) részképletű 3-keto-zl4 -R2 -szteroiddá alakítjuk át. c) A (9) részképletnek megfelelő 2rhidroxim etilén-vegyületet pl. trimetiléntio-p-toluolszulfonáttal a (10) részképletű tioketállá alakítjuk 25 át, melyet alkil- vagy aralkilhalogeniddel, pl. metiljodiddal vagy benziljodiddal és kálium-tere.-butiláttal a (11) részképletű vegyületté alakítunk, mely utóbbit pl. Raney-nikkellel (vö. Beton et al. Soc. 1957, 753) kéntelenítünk, so Brómozás és dehidrobrómozás után a (6) részképletű S-lketo-zíM-RS-szteroidíhoz jutunk. Az említett (9) részképletű 2-hidroximetilén-vegyületet a megfelelő 3-keto-szteroidból állíthatjuk elő valamilyen formiáttal, mint etilformiáttal és 35 bázissal, mint nátriummetiláttal. d) A (13) részképletnek megfelelő 3-aciloxi-4,5-epoxiszteroidot alkil- vagy aralkil-magnéziumhalogeniddel, pl. etil- vagy benzil-magnéziumbromiddal a (14) részképletű vegyületté 40 alakíthatjuk (vö. pl. Bull. Soc. Chim. 6, 1223 [1963]), majd ezután pl. krómsawal a megfelelő S-keto-é-R^-szteroiddá oxidáljuk. Ha ezt a vegyületet savakkal, pl. ásványi savval, mint híg kénsawal vagy sósavval kezeljük, vízlehasadás 45 közben a (6) részképletű 3-keto-zd4 -4-R 2 -vegyület keletkezik. e) 3-enamint, pl. 3-pirrolidíl-enamint, mely a (15) részképlet szerinti, alkilezőszerekkel, pl. az R2 X képletű alkil- vagy aralkilhälogeniddel reagáltatjuk és a terméket a (6) részképletű 3-keto-zl4-4-R 2 -szteroiddá hidrolizáljuk (vö. pl. 3,102.896 sz. amerikai szabadalmi leírást). A (15) részképletű 3-pirrolidil-enamint a megfelelő 3-keto-/í4 -szteroidból úgy állítjuk elő, hogy ezt pirrolidinnal ismert módon reagáltatjuk. Az enamin-képzéshez pirrolidin helyett egyéb szekundér ciklusos aminokat, mint morfolint, piperidint stb. használhatunk. A (15) részképletnek megfelelő 3-enamint előnyösen szerves oldószer, mint etanol, metanol, etilacetát és különösen dimetilformamid stb. jelenlétében alkilezhetjük, illetve aralkilezhetjük. Halogenidként célszerűen jodidokat vagy bromidokat használhatunk. A 3-enamin-csoport hidrolízisét az eredeti 3-keto-/í4 -csoport visszaállítása végett ismert módon, pl. vízzel, vizes savval vagy bázissal, pl. metanolos nátriumhidroxid oldattal vagy akár közvetlenül az alkilezés, illetve aralkilezés folyamán hajthatjuk végre, pl. oldószerként dimetilformamid alkalmazásával. f) A (16) részképletnek megfelelő 3-keto-J4 -szteroidot formaldehiddel és valamilyen tiollal (pl. alifás, aromás, aliciklusos vagy heterociklusos tiollal, mint etilmerkaptánnal, tiofenollal, ciklohexilmerkaptánnal, piridilmerkaptánnal) bázis, különösen szerves bázis, mint terc. amin, pl. trialkilamin jelenlétében tiometiléterré, pl. a (17) részképletű feniltiometiléterré alakítjuk át és az utóbbit pl. dezaktivált Raney-nikkellel reduktíve kéntelenítjük, amikor a (18) részképletű zl4 -4-metil-vegyülethez jutunk (vö. pl. Clhem. Soc. 1962, 11091). g) A (Iß) részképletnek megfelelő 3Jketo-zí 4 -szteroidot alkilezőszerrel, pl. az R2 X képletű alkil- vagy aralkilhalogeniddel, különösen alkiljodiddal vagy -bromiddal vagy aralkilkloriddal, protonakceptor, mint terc. butanolos kálium-terc.-butiláttal a (6) részképletű 3-keto-zl4 -R 2 -szteroiddá alakítjuk (vö. pl. J. Am. Chem. Soc. 85, 196 [1963]). Ez a munkamód alkalmas arra, hogy 4Hhelyzetben két alkil-, illetve aralkiPszubsztituenst vezessünk be, ha az alkilező-, illetve aralkilezőszert feleslegben, pl. 4—6-szoros mennyiségben alkalmazzuk. h) A (19) részképletnek megfelelő enollaktont legalább két szénatomot tartalmazó alkilmagnéziumhalogeniddel vagy megfelelő aralkilmagnéziumhalogeniddel hozzuk reakcióba, majd a terméket bázissal, pl. nátriumalkoholáttal a (6) részképletű 3-keto-/|4 -R 2 -szteróiddá alakítjuk át (vö. pl. J. Am. Chem. Soc. 79, 2906 [1957]). i) A (20) részképletnek megfelelő enamino-feetont az R2 X képletű alkil- vagy aralkilhalogeniddel a (21) részképletű vegyületen át a (6) részképletű 3-keto-z)4 -4-R 2 -szteroiddá alakítjuk (vö. a 3,079.382 sz. amerikai szabadalmi leírást). k) A (22) részképletnek megfelelő ketoenolétert az R2 MgX képletű alkil- vagy aralkilmagnéziumhalogeniddel a (21) részképletű vegyületté alakítjuk és ezt vízlehasítással a megfelelő (6) részképletű 3-keto-zl4 -4-R 2 -szteroiddá alakítjuk át. A kapott 4-R2 -zl 4 -szteroidokba a 6- és/vagy 1-helyzetű kettőskötéseket a normál szteroidsorban szokásos módszerekkel vihetjük be, pl. dehidrogénező szerekkel, mint klóranillal (J. Am. Chem. Soc. 82, 4293 [I960]) vagy 2,3--diklór-5,6-diciánbenzokinonnal (Proc. Chem. Soc. I960, 14; Chem. and Ind. 1062, 211) végzett kezeléssel. A zl6-kettőskötést továbbá mangándioxiddal (J. Am. Chem. Soc. 75, 5932 [1953J, a z^-kettőskötést jódpentoxiddal vagy perjódsawal, szeléndioxiddal (J. Am. Chem. Soc. 81, 5991 [1959] vagy ólomtetraacetáttal (J. Am. Chem. Soc. 77, 661 [1956]; Bull. Soc. 1958, 366) vagy mikrobiológiai úton (J. Am. Chem. Soc. 77, 4184 [1955]) alakíthatjuk ki. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
