154534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a difenil bázisosan helyettesített étereinek előállítására
154534 8 ként az ecetsav, maionsav, propionsav, tejsav, borostyánkősav, borkősav, maleinsav, fumársav, citromsav, almasav, benzoesav, szalicilsav, oxietánszulf onsav, acetursav és etiléndiamin-tetraecetsav, a szervetlen savak példáiként pedig a 5 halogénhidrogénsavak, mint sósav és brómhidrogénsav, továbbá a kénsav, foszforsav és amidoszülfonsav említhetők. A találmány szerint előállított difenilétere'kből az optikailag aktív izoméréket is előállít- 10 hatjuk, ha az (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket optikailag aktív savakkal reagáltatjuk. Az optikailag aktív sók előállítására a találmány értelmében alkalmazható savak példái- 15 ként az alábbiak említhetők: (+)- és (—)-borkősav, (+)- és (—)-dibenzoilborkősav, (+)- és (—)-ditoluilborkősav, (-f-)- és (—)-mandulasav, (+)- és (—)-kámforsav, (-r-)-kámfor-béta-szulfonsav, (+)-alfa-bróm-kámfor-pi-szulfonsáv és 20 N-(p-nitro-benzoil)-:(-f-)-glutaminsav. Az optikailag aktív sók víz, víztartalmú vagy vízmentes szerves oldószerek reakcióközegként való alkalmazásával állíthatók elő. Előnyösnek bizonyult oldószerként alkoholok vagy szerves 25 karbonsavészterék alkalmazása. Az optikailag aktív vegyületek előállítása céljából a bázis racemátját valamely oldószerben, előnyösen moláris arányban reagáltatjuk vala- 30 mely optikailag, aktív savval és az (I) általános képletű vegyület így kapott optikailag aktív sóját elkülönítjük. Bizonyos esetekben alkalmazhatjuk az optikailag aktív savat V2 egyenértéknek megfelelő mennyiségben is, hogy az 35 egyik optikai antipodust eltávolítsuk a raoemátból; alkalmazhatjuk azonban az optikailag aktív savat feleslegben is. Az optikailag aktív sav fajtájától függően a kívánt optikai antipodust vagy közvetlenül nyerhetjük ki vagy az első 40 kikristályosított termék anyalúgjából különíthetjük el. A kapott optikailag aktív bázist azután a szokásos módon szabadíthatjuk a közvetlenül kapott sóból; ezt az optikailag aktív bázist 45 azután az említett fiziológiailag elviselhető szerves vagy szervetlen savak valamelyikével képezett sóvá is átalakíthatjuk. A találmány szerint előállítható vegyületek értékes gyógyszerek. Így pl. az 1-izopropilami- 50 no-'3^(o-fenil-fenoxi)-propanol-j(l 2) az adrenerg idegrendszer béta-recoptorainak rendkívül erős hatású antagonistája. A találmány szerinti vegyületek antagonista hatását az l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropüami- 55 no-etanollal szemben vizsgáltuk. A találmány szerinti fent említett vegyület tengerimalac-tracheán in vitro hatszor olyan hatásosnak bizonyult, mint az ismert l-(béta-naftil)-2-izopropilamino-etanol; e vegyület ED50-értéke (50%-ban 60 hatásos adag) 0,014 gamma/ml, míg az l-(béta-naftil)-i2-izopropilamino-etanolé 0,08 gamma/ml. A specifikus antagonizmus ugyanilyen kifejezetten mutatkozik a tengerimalac izolált jobb pitvarán is. 0,1 gamma/ml l-izopropilamino-3- 6 5 -j(o-fenil-fenoxi)-propanol-(2) adag esetében a kumuláltan alkalmazott l-J(®,4-diIhidroxi-fenil)-2--izopropilamino-etanol adag-ihatás-görbéje 38-szoros mértékben tolódik el jobbra, ami azt jelenti, hogy az ED50 -érték is 38-szorosára emelkedett, így a koncentráció-erő és szív-frekvencia szempontjából azonos mértékű, 50°/<ros hatás (ED50 ) elérés'élhez szükséges l^(3,4-di'hidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol adag a találmány szerinti vegyülettel történő előzetes kezelés után 380 gamma/ml, szemben az l-izopropilamino-3--(o-fenil-fenoxi)-prO(panolH(2) beadása előtt elegendő 10 gamma/ml adaggal. A Schild-féle pA10 -fogalommal analóg módon egy pAio-értéket határoztunk meg, ez annak az antagonista-adagnak (a jelen esetben a 'béta-receptor-blokkoló szükséges adagjának) felel meg, amelynek beadása után az antagonista 1--(3,4-dihidroxi-f enil)-2 -izopropilamino-etanol — tízszeres adagja csak éppen olyan erős hatást mutat, amilyent az antagonista egyszeres adagja a gátlószer beadása előtt mutatott. Ez az A10 -érték az l-izopropilamino-3-(o-fenil-íenoxi)-propanol-i(2) esetében a koncentráció-erőre vonatkozólag 0,033 gamma/ml, vagyis 17-szer kisebb, mint az ismert l-{béta-naftil)-2--izopropilamino-etanol Am^értéke, ami azt jelenti, hogy az l-izopropilamino-3-i(o-tfenil~fenoxi)-propanol-(2) 17-szer erősebb hatású, mint az lH(béta-naftil)-2-izopropilamino-etanol. Az l-izopropilamino-3-(o-fenil-fenoxi)-propanol-(2) akut LD50 -értéke intravénás beadás esetén 24,0 mg/kg, vagyis csak lényegtelenül kisebb, mint az l-(béta-naftil)-2-izopropilamino-etanolé (45,0 mg/kg i.v.); ez a csekély mértékben megnövekedett toxikusság semmiképpen sem .áll arányban a sokszorosára növekedett antagonista-hatásossággal. A találmány szerinti új vegyületek az l-(béta-naftil)-i2-izopropilamino-etanolhoz képest lényeges fejlődést jelentenek az adrenerg idegrendszer béta-receptorainak, különösen a pozitív inotrop és kronotrop hatásokért felelős szív-receptoroknak a specifikus blokkolása terén. Az említett új vegyület balra forgató optikailag aktív izomérje, a i(—)-l-izopropilamino-3-(o-fenil-jfenoxi)-propanol-(2) a megfelelő racem vegyülethez képest még lényegesen kedvezőbb tulajdonságokat mutat. A találmány szerinti eljárás termékei szabad bázis vagy só alakjában alkalmazhatók orális beadás céljaira szolgáló tabletták vagy drazsék, ill. parenterális beadás céljaira szolgáló ampullázott oldatok előállítására; ezeket a készítményeket a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagok és/vagy stabilizátorok felhasználásával állíthatjuk elő. Ilyen vivőanyagként tabletták esetében pl. tejcukor, keményítő, tragakanta és/Vagy magnéziumsztearát alkalmazhatók. Injekciók céljaira kb. 2—20 mg-os adagok jöhetnek tekintetbe, míg orális beadás esetén az adag kb. 5 mg és 150 mg között lehet naponta; egy-egy tabletta drazsé hatóanyag tartalma feb. 5—50 mg lehet. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli
