154466. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptatrién-származékok előállítására

5 154466 6 tulajdonságaik vannak; nagyon hatásosak a központi idegrendszerre, különösen, mint neuroleptikumok és mint nappali nyugtatók; hasonlóan hatásosak, mint hisztamingátló, szerotoningátló, hányinger elleni és érzéstelenítő szerek. Állatkísérletben jó eredményt adtak orálisan alkalmazott, az állat súlyára számított 0,01—SO mg/kg-os adagok. Orvosi célra az új vegyületek .alkalmazhatók akár a bázisok, akár addiciós sóik vagy kvaterner ammóniumsóik alakjában, ha az utóbbiak, gyógyszerészetileg elfogadhatók, azaz az alkalmazott adagokban nem toxikusak. Elfogadható addiciós sókként megemlíthetjük ásványi savak sóit (mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok, foszfátok) vagy szerves savas sóit (mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-bisz-^-oxinaftoátok) vagy a megfelelő savak helyettesítési termékeinek sóit. Gyógyszerészetileg elfogadható kvaterner ammóniumsókra példaként megemlíthetjük a szervetlen és szerves reakcióképes észterszármazékokat, mint például a klór- bróm- vagy jódmetilátokat, -etilátokat, -allilátokat vagy -benzílátokat, a metil- vagy etilszulfátokat, a benzolszulfonátokat vagy e vegyületek helyettesített származékait. A XXV általános képletű vegyületek, amelyekben X halogénatomot vagy alkil-, alkoxivagy alkiltiocsoportot, R pedig alkilcsoportot jelent, amikor is ezek a csoportok a fent említett módon korlátozottak, különösen értékes fiziológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Külön kiemeíendők ezek közül azok a vegyületek, amelyek képletében X klóratomot vagy metilcsoportot, R pedig metilcsoportot jelent. A következő példákban szemléltetjük az éljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy/a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban közöljük. 1. példa: 31,6 g magnéziumforgácsból, 189 g metiljodidból és 520 ml vízmentes éterből készült metilmagnéziumjodid-oldathoz hozzáadunk 260 ml hexametilfoszfortriamidot. A reakciókeveréket vízfürdőben lehűtjük kb. 30° belső hőmérsékletre, majd hozzáadunk 263 g 1-metiL-piperazint 260 ml hexametilénfoszfortriamidban oldva. Ezután hozzáadjuk 2-klór-l 0-bróm-dibenzo[a,d]cikloheptatrién és 2-klór-l 1-bróm-dibenzo[a,d] cikloheptatrién 80,5 g keverékének 390 ml hexametilénfoszfortriamiddal készült oldatát. A reakciókeveréket visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük (belső hőmérséklet 50°). Lehűtése után 1000 g ammóniumkloridnak 3000 ml desztillált vízzel készült oldatával kezeljük. Hozzáadunk 500 ml étert, majd a vizes oldatot dekantáljuk, és három ízben összesen 1500 ml éterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatokat tízszer 2000 ml összes desztillált vízzel semlegesre mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az éter elpárologtatása után a 70 g maradékot fel-5 oldjuk 100 ml etilacetátban, majd 25,2 g fumársavnak 250 ml etilacetáttal készült forró oldatával kezeljük. Az oldatot 2 óra hosszat 3°-on tartva kristályok válnak ki, ezeket elkülönítjük, 25 ml etilacetáttal mossuk, és 20 10 torr nyomás alatt megszárítjuk. 2-Klór-10-(4-rmetil-piperazino)-dibenzio[a,d]cikloheptatrién-fumarát és 2-klór-ill-i(4-metil-piperazino)-dibenzo[a,d]cikloheptatriénjfum;arát 43,8 g keverékét kapjuk; olvadáspontja kb. 255°. 15 A fumarátoknak ezt- a keverékét 1500- ml n nátronlúggal és 2000 ml éterrel kezeljük. A dekantált vizes oldatot 750 ml éterrel mossuk. Az egyesített éteres oldatokat hat ízben ösz-20 szesen 900 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonát fölött megszárítjuk és bepároljuk. így 30,1 g, 2-klór^l0-i(4-metil-piperazino)-dibenzo[a,d]cikloheptatrién és 2-klórj

U-(4-metil-piperazíno)-dibenzo[a,id]cikloheptatrién 25 keverékéből álló, nyers terméket kapunk, amely infravörös színképének tanúsága szerint kb. , 50—50%,-ot tartalmaz)a két vegyületből. Ezt a 30,1 g nyers bázist feloldjuk 120 ml forró izopropiléterben. Az oldatot 4 óra hosz-30 szat 3°-on tartva kristályok válnak ki, ezeket 15 ml jéghideg izopropiléterrel mossuk, és ,20 torr nyomás alatt megszárítjuk. Így 14,4 g nyers 2-^klór-10-i(4-metil-piperazino)-dibenzo[ia,d]cikloheptatriént kapunk 146° olvadásponttal. Ezt a 35 terméket 120 ml acetonitrilből, majd 75 ml etanolból átkristályosítva tisztítjuk. Végül 11,2 g 2-klór-10-i(4-metil-piperazino)-dibenzo[a,d]cik- -loheptatriént kapunk 152° olvadásponttal. Az előző műveletben kapott szűredéket be-40 pároljuk, és a kapott 16 g maradékot 50 ml izopropiléterből kikristályosítjuk. 8,6 g terméket kapunk kb. 120° olvadásponttal. 25 ml acetonitrilből átkristályosítva 7,5 g 120°-on olvadó terméket nyerünk. 45 ml izopropiléterből 45 átkristályosítva 3,67 g 129 °-on olvadó terméket különítünk el, majd ezt ismét átkristályosítjuk 18 ml izopropiléterből. Így 2,77 g 2-klór-l l-(4--metil-piperazino)-dibenzo[a,d]cikloheptatriént kapunk 133° olvadásponttal. 50 A termékek szerkezetét savas hidrolízissel derítettük fej: a 2-klór-l 0-i(4-metil-piperazino)-dibenzo[a,d] cikloheptatrién (op. 152°) 2-klór-10-oxo-dibenzo[a,d]eikloheptadiént ad 146— 147° olvadásponttal, viszont a 2~klór-)ll-(4-me-55 til-piperazíno)-dibenzo[a,d] cikloheptatrién (op. 133 °) 2-klór-l l-oxo~dibenzo[a,d]cikloheptadiént ad 104° olvadásponttal. Ezek a hidrolízistermékek azonosak azokkal, amelyeket a következőkben leírt szintézisben kapunk a 2-klór-l 0-60 -bróm- (és ll-bróm-)dibenzo[a,d]cikloheptatriéneknek az előállítása során kiindulási anyagokként való felhasználásra. A kiindulási anyagokként alkalmazott 2-klór-10- és -ll-brómdibenzo[a,d]cikloheptatriének a 65 következőképpen állíthatók elő: 3