154429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikusan szubsztituált fenil-acetonitril-számazékok előállítására
3 154429 4 A találmány szerinti új vegyületek alacsony toxicitással és jelentős coronaria-tágító hatékonysággal rendelkeznek, és a gyógyászatban eredményesen felhasználhatók. E vegyületek a vérnyomást csak minimális mértékben csökkentik. Különösen előnyösnek találtuk az alábbi vegyületeket : a-izopropil-na-jOílSr-metil-N-jhomoveratrilí-y-aminopropil]-3-trifluor-metil-fenil-acetonitril, a-izopropil-a^tiíN-metil-HN-^-S-trifluor-metil-fenil-etil)-y-aminopropil]-3-trifluor-metil-fenil-acetonitril, és a-izo'propil-a^fíN-metil-N-^-S-trifluor-metil-fenil-etil)-y-aminopropil]-i3,4-dimetoxi-fenil-acetonitril. ' Farmakológiai és kémiai adatok bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek növelik a vérnyomást a szívkoszorúedényekben, és növelik a vénás szíwér oxigéntartalmát, miközben lényegileg állandó értéken tartják a vérnyomást. A szívkoszorúérben a véráramlást szabványos módszerekkel határoztuk meg kutyákon, nevezetesen a szinusz-ballon-katéterrel vagy a Shiply-féle rotaméterrel szabad mellkassal, vagy szívkatéterrel kutyákon zárt mellkassal. Azt találtuk, hogy a koszorúéredények tágulása következik be 0,03 mg/kg mennyiség intravénás adagolásakor. A koszorúér-tágulás igen határozott 0,125 mg/kg dózis esetén, és többszöröse a papáverin, teofillin és egyéb koszorúér-tágítók hatásának. A koszorúérben a véráramlás nagyfokú megnövekedését figyeltük meg befecskendezés után 30—60 másodperccel a-izopropil-a-{([N-metil-iN-homoveratrilJ-y-amino-propilJ-S-trifluor-metil-fenil-acetonitril esetében. A maximum 60—120 másodperc után mutatkozik, viszonylag rövid időn belül. A maximum hosszú időn keresztül lényegileg változatlan marad. 0,06—0,125 mg/kg mennyiség adagolása a véráramlás 100—300%-os növekedését eredményezi. Mintegy 5—15 percen belül a koszorúérben a véráramlás a kezdeti értékre csökken. Ezeket az optimális hatásokat 0,06—0,125 mg/kg dózisok intravénás adagolása esetén értük el. A coronaria-szinusz-vér oxigéntartalma szintén megnövekszik. Ezt követően a koronáriás véráramnak megfelelő vénás oxigéntartalom a kezdeti értékre csökken. Az artériás vér oxigéntartalma nem mutat jelentős változásokat. Szabványos vizsgálatok nem mutatnak hátrányos hatásokat a szív anyagcseréjében. A vegyületek egyéb szabványos vizsgálatai és kiértékelése toxikus mellékhatások figyelemre méltó távollétét mutatják. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen orálisan alkalmazzuk. Kielégítőnek bizonyult naponta háromszor 1—2 olyan tabletta adagolása, amely kb. 20 mg hatóanyagot tartalmaz. A fenntartási dózis naponta háromszor adott egyetlen, kb. 20 mg-os tablettának felel meg. A dózis természetesen változhat. A naponkénti dózis kb. ,30 mg és kb. 250 mg között van, amelyet három-négy különálló dózisban adagolunk. A találmány szerinti vegyületek intravénásán és intramuszkulárisan injektálhatok, vagy rektálisan adagolhatok kúpok alakjában. Injektáláshoz vizes vagy sós oldatokat használhatunk. A találmány szerinti új vegyületek orálisan tabletták, pilulák, porok, kapszulák, oldatok, 5 emulziók, szuszpenziók, diszperziók alakjában és bármilyen egyéb megfelelő alakban adagolhatok. Porok adagolása esetén előnyös finom, egyenletes diszperziókat alkalmazni. Ilyen diszperzió-10 kat kaphatunk például olyan módon, hogy az új vegyületeket szilárd porszerű vivőanyagokkal elegyítjük és a kívánt finomságra őröljük, vagy pedig a már megőrölt, finomra porított, szilárd hordozót az aktív anyag vizes vagy vízzel ele-15 gyedő oldószeres oldatával átitatjuk, és ezt követően a vizet vagy az oldószert eltávolítjuk. A gyógyszerészetileg használható készítmények gyártására alkalmas szilárd hordozóként előnyösen használhatjuk a különböző inert, por alakú 20 elosztószereket, amelyeket a gyógyszerek kiszerelésekor általánosan alkalmaznak. Tabletták, - pilulák, porok és hasonlók készítésekor az általánosan használt hígító-, kötő-, kenő- és hasonló anyagokat adjuk az alapanyaghoz, így hígító-25 szerként cukrot, laktózt, talkumot, keményítőt és pektineket, kötőanyagként zselatint, arabgumit, metil-cellulózt, élesztőkivonatot, agart és tragakantot, és kenőanyagként magnéziumsztearátot, sztearinsavat és egyebeket. S0 A találmány szerinti vegyületek savas addíciós sók alakjában is előállíthatók és alkalmazhatók. Savas addíciós sók készítésére felhasználható savak például a kénsav, szulfaminsav, foszforsav, hidrogénbromid, borostyánkősav, borkősav, 35, maionsav, maleinsav, almasav, benzoesav, ftálsav, nikotinsav, valamint egyéb olyan szerves és szervetlen savak, amelyeknek sói gyógyászatilag elfogadhatók. A találmány szerinti vegyületek felhasználha-40 tók baktériumok, protozoák, vírusok, férgek és gombák, így Escherichia coli, Staphylococcus aureus és egyebek leküzdésére is. Bakteriális fertőzések ellen a találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk, 45 megfelelő hordozókkal gyógyászatilag hatékony mennyiségeket alkalmazva. A hasznos dózisok a felhasználás módjától és a kívánt hatástól függnek, és kb. 0,01—1%-ig vagy még tovább is terjedhetnek megfelelő folyékony vagy szilárd 50 hordozóban, előnyösen felületaktív anyag jelenlétében. A találmány szerinti, fluorral szubsztituált vegyületeket fel lehet használni patogén fertőzések leküzdésére, például baktériumos fertőzések leküzdésére melegvérű állatokban és 55 emberben is. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók általános fertőtlenítő szerként és gyógyszerként a háztartásban és az üzemekben. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 60 \ --M 1. példa: a-Izopropil-a-KiN-metiPN-^-S-trifluor-metil-fenil-etil)-y-amino,propil]^3-trifluor-metil-fenil-acetonitril előállítása 65 Keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtető 2
