154427. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 154427 8 nátriumszulfáttal való szárítás után ledesztilláljuk és a maradékot benzolból kristályosítjuk, amikoris a '2['-benzoil-2,2-diklór-4'-nítro-acetanilid oximját kapjuk, olvadáspont 144—145 C°. További átkristályosítással 145—146 C°-on olvadó terméket kapunk. 10 g i(27,2 mmól) 2'-benzoil-1 2,2Hdiklór-4'-nitro-acetanilid-oxim 400 ml benzollal készített oldatához 5 ml bórtrifluoridéterátot adunk. Az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakció folyamán olajos termék válik ki. A nyers reakcióterméket lehűtés után vízzel és hígított nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradéknak tetrahidrofurán és hexánból való átkristályosítása út j án 2-diklórmetil-6-nitro-4-f enil-kinazolinH3--oxidot kapunk, mely sárga tűk alakjában kristályosodik és 104—195 e°-on olvad. 9. példa: 4,5 g (0,012 mól) 2-diklórmetil-4-fenil-6-trifluormetü-kina,zolin-3-oxid 100 ml 14% metilamint tartalmazó metanolos oldattal készített oldatát közönséges hőmérsékleten éjszakán át kavarjuk. A reakcióelegyet ezután kb. térfogata felére pároljuk be. A 2,3r-bisz(metilamino)-5-fenil-7-trifluormetil-<3H-li,4-benz.odiazepin-4-oxid kristályos csapadékot leszűrjük, olvadáspont l&O-vl&l (C°. Metanol és víz elegyéből való átkristályosítás után gyengén sárga, 162-^163 C°on olvadó lemezkéket kapunk. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2:8 g (0,1 mól) 2^amino-5-trifluor<metilbenzofenon-ct-oxim 500 ml éterrel készített kavart oldatához ISO ml vizet adunk és a reakcióelegyet 0—5 C°-ra lehűtjük. Ezután lassan 22 ml (34,6 g; 0,24 mól) diklóracetilkloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet egyidejűleg, hígított nátronlúg hozzáadásával gyengén lúgos kémhatáson tartjuk. A savklorid teljes hozzáadása után a reakcióelegyet 30 percig kavarjuk. Ezután a szerves réteget leválasztjuk, vízzel mossuk és nátriumszulfáttal megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk 'és a maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk, amikoris ! 2'-benzoil-2,2-diklór^4-trifliuormetil-acetanilid-oximot kapunk, olvadáspont 129—431 C°. 10 g (25,6 mmól) 2'-benzoil-;2,2f -diklór-4'-trifluormetilaoetanilid-oxim 400 ml benzollal készített oldatához 5 ml bórtrifluoridéterátot adunk és a reakcióelegyet 5V2 óra hosszat viszszafolyatás közben hevítjük. A reakcióelegy kb. .15 perces forralás után zavarossá válik. A reakcióelegyet hűtés után kétszer kb. 250 ml vízzel és kétszer egyenként 250 ml 6%-os vizes nátriumhidrogénkarbonáttal mossuk. A szerves réteget nátriumszulfáttal megszárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 50 ml étert adunk, amikoris 2-diklór.metil-4Jfenil-.6-trifluormetil-k.inazolin^3-oxid kristályosodik ki. A termék 162—164 C°-on olvad, 10. példa: •10 g 6-klór-2-diklórmetil^4-fenil-kinazolin-3--oxid 250 ml izopropilaminnal készített oldatát 5 közönséges hőmérsékleten 60 óra hosszat tartó állás után megszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml metilénkloridot adunk és kavarjuk. Az így kapott reakcióelegyet megszűrjük és a szűrletet 10 kis térfogatra bepároljuk. Hexán hozzáadásakor 7-klór-2,i3-bisz(izopropil.amino)-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-4-oxid kristályosodik ki, olvadáspont 167—168,5 C°. 15 40 11. példa: 10 g 1(29,4 mmól) 8-klór-2-diklórmetil-4-fenilkinazolin-3-oxid ,200 ml metanollal készített 20 szuszpenziójához 8,75 ml (6,4 g; 88,5 mmól) n-butilamint adunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat közönséges hőmérsékleten kavarjuk, majd megszűrjük. A szűr letet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot éter és víz kö-25 zött eloszlatjuk. A vizes réteget ismételten benzollal extraháljuk és a szerves rétegéket egye-r sítjük és vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék acetonitrillel való összekavarás-30 kor kristályosodik. 2,3-bisz(butilamino)-7-klór-5--fenil-SH-l^-benzodiazepin^-oxidot kapunk, olvadáspont 137—139 C°. Acetonitrilből való átkristályosítás után 142-^144 C°-on olvadó szalmaszínű prizmákat kapunk. 35 12. példa: Tabletták előállítása: Alkatrész Tablettánként 7-klór-2>3-biszi(metilamino)-5--f enil-'3H-l ,4-benzodiazepin-45 -4-oxid 5,0 mg tejcukor 113,5 mg kukoricakeményítő 70,5 mg előzselatinozott kukoricák eményítő 8,0 mg kalciumsztearát 3,0 mg 50 • összsúly: 200,0 mg A hatóanyagot, a tejcukrot, a kukoricakeményítőt és az előzselatinozott kukoricakeményítőt 55 alkalmas kavaróberendezésben elkeverjük. A kapott keveréket aprítógépen átvisszük, majd visszavezetjük a kavaróberendezésbe. Vízzel sűrű péppé nedvesítjük, melyet 1,7 mm-es nyílású szitán viszünk át. A nedves granulátumot 60 papírral borított lemezéken, 43 C°-on megszárítjuk. A száraz granulátumot visszavisszük a kavaróberendezésbe, kalciumsztearátot adunk hozzá és a kapott tömeget jól elkeverjük. Ezután a granulátumot 2O0 mg súlyú tablettákká 65 préseljük. 4
