154405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-béta-béta-dimetilcisztein klórhidrát előállítására és oldatából való kinyerésére

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEIRAS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1966. VII. 19. (BI—249) Közzététel napja: 1967. IX. 22. Megjelent: 1968. VII. 31. 154405 Szabadalmi osztály: 12 q 1—13 Nemzetközi osztály: C 07 c4 Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Nyiri László biológus, Tóth M. Gizella vegyész, Debrecen Tulajdonos: BIOGAL Gyógyszergyár, Debrecen Eljárás D-ß-ß-Dimetilcisztein klórhidrát előállítására és oldatából való kinyerésére A ß-/?-dimetilcisztein (penicillamm) a penicillin jellegzetes bomlásterméke. D-módosulatának gyógyásza ti jelentősége elsősorban az élő szervezet nehézfém, valamint az —SH csoportot tartalmazó vegyületeinek anyagcseréjére gyakorolt hatásában jelentkezik. A vegyület HCl formájában olyan előnyös tulajdonságokkal rendelkezik (pl. kiváló vízoldlhatóság), mely a terápiás alkalmazást perorális készítmények használatával teszi lehetővé. A vegyület előállítását célzó kémiai szintézisek közül viszonylag legkönnyebben megvalósítható a valinból kiinduló reakciósor. Ekkor N-klóracetilvalinon és 4-izopropilidén-2-metiloxazolonon keresztül erélyes redukcióval N-acetilpenieillamin állítható elő, melyből dezacetilezéssel a penicillamin izopropilidén származéka nyerhető (CLARKE, H. T., JOHNSON, J. R., ROBINSON, R. The Chemistry of Penicillin. Princeton Univ. Press. Princeton 1949, p. 455—457). Egy, az előzőhöz viszonyítottan bonyolultabb eljárás a /?-/?-dimetilakrilsav-a-nitroészteréből kiindulva aminoésztert képez, majd CS2

segítségével, gyűrűzárás során 4-karbetoxithiotiazolidint hoz létre. A következő lépésben a vegyületet észteréből sósavas hidrolízissel szabadítják fel, majd 4-karboxi-5^5-dimetil-!

2-thioti.azolidinon át penicillamint nyernek. A termék ezután Hg sóján keresztül tisztítható (CLARKE, H. T., JOHNSON, J. R., ROBINSON, R., The 10 15 20 25 SO Chemistry of Penicillin. Princeton University Press. Princeton, 1949, p. 459). A penicillamin a Strecker-reakció segítségével is előállítható. A reakció kiindulási anyaga ß-benzilmerkaptoizobutiraldehid, közbeeső főterméke az S-benziMDL-penicillamm, végterméke DL-penicillamin (CLARKE, H. T., JOHNSON, J. R., ROBINSON, R., The Chemistry of Penicillin. Princeton Univ. Press. Princeton, 1949, p. 459). A penicillamin kémiai szintézisével történő előállítással kapcsolatos más eljárások lényegileg e fenti három szintézis változatainak foghatók fei [MOZINGO, R., McPHERSON, J. F., FOLKERS, K, Brit. Patent 63i8.5!H3 (1950. Jún. 7.); TATSUOKA, S., MIYAMOTO, M., Japan Patent 180.900 (1949. Nov. 14.)]. A kémiai szintézissel történő előállítás lényeges hátrányai a többlépéses reakciósor, valamint az a tény, hogy a végtermékként nyerhető penicillamin racem módosulat, melyből rezolválással, nagy anyagveszteség mellett lőhet a kívánt módosulatot előállítani. Ezen okok miatt a kémiai szintéziseket inkább a penicillamin szerkezet kutatásában alkalmazták. Előnyösebben alkalmazhatók azok az eljárások, melyek során a bioszintézis útján létrehozott penicillin lúgos vagy savas hidrolízisével állítható elő penicillamin. Ez esetben tiszta D-módosulat volt nyerhető ugyan, azonban a ki-154405