154405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-béta-béta-dimetilcisztein klórhidrát előállítására és oldatából való kinyerésére
154405 nyerési eljárás továbbra is bonyolult, iparilag nehezen kivitelezhető maradt. A pénicillamin hidrofaalid penicillinből történő előállítására többek között RIDGWAY és társai dolgoztak ki eljárást. Eszerint G-penicillin 5 K-só'ból, lúgos hidrolízissel penicilloinsavat állítottak elő, melyet oldatából butanolos extrakcióval nyertek ki. A penicilloinsavat további, kénsavas hidrolízisnek vetették alá, mely műveletben pénicillamin képződött [Brit. Patent jO 854.339 (I960. Nov. 16.)]. Egy másik eljárásban a lúgos hidrolízisben képződött penicilloinsavat nem izolálták, hanem azt oldatában kénsavas hidrolízisnek vetették alá [Brit. Patent 959.817 (1961. Aug. 219.)]. 15 Ismét más eljárások során a lúgos hidrolízis helyett a penicillamint a penicillin molekulának kénsavas hidrolízisével állították elő. Mindezen műveletek fő nehézsége az, hogy a 20 hidrolízissel képzett pénicillamin a hidrolizátumban jelentős mennyiségű organikus, ((mint penilloaldehid, és/vagy a penicillin molekula —CO— —NH— kötésének felszakadása után felszabaduló aromás karbonsav), valamint anorganikus 25 szennyezéssel, (mint pl. ISte^SO^ NaCl) van együtt. A szennyezéseik közül történő kinyerési eljárások alapkoncepciója eleddig minden' .esetben a penicillaminnak nehézfém (célszerűen Hg, esetleg Pb) sóján keresztül való leválasztása volt. 30 A művelet során képződött penicillamin-nehézfém komplexet viszont redukcióval, célszerűen H2S-el történő kezeléssel lehetett elbontani. Az üzemi méretű gyártást nagyban nehezítette az a tény, hogy a H2 S gáz fejlesztése ipari mére- -5 tekben nem, vagy csak nehezen megoldható folyamat. További nehézséget okoz, hogy a H2 S gázzal való művelet különleges készüléket és műveleteket {pl. hermetikusan zárt edényben való kevertetés, szagtalanító berendezés) igényel. 4 C A pénicillamin molekula nagy labilitása miatt a műveleti paraméterek beállítása ilyen körülmények között viszont, csak nehezen, volt megvalósítható. Jelen szabadalmunk tárgyát képező eljárás 45 lényege, hogy a D-penicillamin klórhidrát, bármelyik, /J-laktám gyűrűt tartalmazó penicillin féleségből, sósavas hidrolízissel egy lépésben előállítható továbbá, hogy a képződött pénicillamin HCl 'mellől az összes előforduló organikus 50 szennyezések savanyú etilacetátos extrakcióval eltávolíthatók, valamint, hogy a D-penicillamin HCl az organikus szennyezések mellől aktív szenes adszorpcióval alacsony hőmérsékleten kinyerhető, de savanyú vizes közegben, magasabb 55 hőmérsékletén a szénről ismét tiszta formában deszor'beáliható. E műveletek alapján nyílik lehetőség, hogy a D-penieillamin HCl üzemszerűen, nagyobb mennyiségben is előállítható legyen. A találmány szerinti eljárás kialakítására , ßo teremtett tehetőséget az a felismerés, hogy erélyes sósavas hidrolízissel, erősen reduktív közegben, a kiindulási vegyületként alkalmazott 6-aminopeniicillánsav vagy annak származéka alkotóira (penilloaldehid, aromás karbonsav, 65 C02 ) esik szét és a D-penicillamin HCl azonnal kialakul. Továbbá, mind; az aromás karbonsav, mind a penilloaldehid savanyúan vizes fázisból karbonsavészterekkel extráhálhatók. A sósavas hidrolízis és a savanyú műveleti feltételek egyértelműen kiküszöbölik az előző eljárásokban megtalálható neutralizálással, vagy lúgos kezeléssel járó nagyobb mennyiségű anorganikus szennyezés képződését és a D-penicillamin oxidációit. Az a felismerés, hogy a csekély menynyiségű anorganikus szennyezés mellől alacsony hőmérsékleten a D-penicillamin HCl savanyú, aktív szenes adszorpcióval kinyerhető és, hogy magasabb hőmérsékleten a szénről savanyú, vizes elucióval leoldható, a vegyület üzemszerű tisztításának feltételeit teremtette meg. A bejelentés tárgyát képező eljárásunkat az alábbi példákon szemléltetjük, melyek nem tekinthetők korlátozó jellegűeknek: 1. példa: 500 ml ionmentes vízbe 500 ml koncentrált sósavat öntünk. A sósavas elegyet visszafolyós hűtővel ellátott edényben 100 C°-ra melegítettük, majd belecsepegtettünk 1000 ml cc. HCl : : ionmentes víz =1:1 arányú elegyét, melyben 500 g 6-ammopenicülánsavat szuszpendáltunk. A szuszpenzió belecsepegtetésének befejezését követően az elegyet további 1 órán át 100 C°-on főztük. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldatot 1 : 1 arányban etilacetáttal extraháltuk. Az organikus fázist ismert módon, szeparátorral különítettük el a vizes fázistól. Az extrakciót követően a vizes fázisba Selectone B2 -vel előzőleg vasmentesre kezelt aktív szenet tettünk, 1000 ml extraktumhoz 150 g aktív szenet számítva. Az aktív szenes adszorpciót 0 C° — +5 C° hőmérsékleten, mindaddig folytatjuk, amíg a minta szűrlete 2% FeCl3 oldattal kék színt már nem adott. Ez az idő a keverék kevertetésétől függően általában 1—3 órának adódott. A szenes adszorpciót követően a szenet nucscson leszűrtük, majd a nedves szénre adszorbeált penicillamint 25 C°—30 C° munkahomersekleten, vizes elucióval a szénről deszorbeáltuk. Ez esetben a szén 100 g-jára 200 ml ionmentes vizet számítottunk. A műveletet erőteljes kevertetés mellett végeztük. 1 órás kevertetés után az oldatot szénmentesre szűrtük. A vizes oldatot 60 C°-on vízfürdőn 10 Hg mm vákuum mellett 250 ml térfogatig pároltuk be. A kristályosodást az oldat 0 C°-ra való hűtésével segítettük, elő. A kristálytömeget nuccson leszűrtük és vízmentes acetonnal ismert módon D-penicillamin-izopropilidén HCl származékot készítettünk. A kinyert vegyület 1,74 g, mely 0,31%-os kitermelés 6APS-re vonatkoztatva. Op.: 192—196°. Optikai aktivitás: [a]20 D +10(8° (dH2 0), c=l,0. 1,74 g D-izopropilidén-penicillamin H'Cl-t 20 ml desztillált víziben oldottunk, az oldatot 25 C°-on, 10 Hg mm vákuum mellett 4 órán át 2
