154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására

17 G) 4-butil-l-karbobenzoxi-L-prolin. Az F) pont szerint előállított olajos anyagot 200 ml metanolban oldva kb. 3 atm. nyomáson hidrogénezzük, 2,1 g 10%-os Dowex—l-re lecsapott platina-katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűredéket bepároljuk és így 6,3 g 4-butil-l-karbobenzoxi-L-prolint kapunk olajos anyag formájában. A kapott termékben a cisz-4-bütil-l-karbobenzoxi-L-prolin aránya a transz-4-butil-l-karbobenzoxi-L-prolinhoz kb. 2:1. Kívánt esetben a 4-ilidén-csoport hidrogénezését valamely későbbi reakciólépésben, vagy akár az egész eljárás utolsó lépéseként is elvégezhetjük: Az F) pont szerinti eljárásban butil-trifenilfoszfóniumbromid helyett egyéb, helyettesített trifenilfoszfóniumbromidokat alkalmazva, amelyekben a helyettesítő metil-, etil-, propil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- és ejkozil-esoport és ezek izomárjei: továbbá ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, 2-ciklopropil-etil- és 3--ciklopentilpropil-csoport; valamint benzil-, fenetil-, 3-fenilpropil- és a-naftilmetiil-csoport, a megfelelő 4-alkilidén-, 4-cikloalkilidén- és 4-aralkilidén^l-karbobenzoxi-L-prolinokat, illetve a megfelelő 4-alkil-, 4-cikloalkil- és 4-aralkil-l-karbobenzoxi-L-prolinokat kapjuk. így pl., ha a butil-trifemlfoszfóniumbromidot etil-, propil-, izobutil-, pentil- és hexil-trifenilfoszfóniumbromiddal helyettesítjük úgy 4-etilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-propilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-izobutilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-peritilidén-l-karbobenzoxi-L-prolint és 4--hexilidén-1-karbobenzoxi-L-prolint, illetve cisz-és transz-4-etil-|

l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-propil-l-karbofoenzoxi-L-prolint, 4-izobutil-l-karbobenzoxi-L-prolint, 4-pentil-l-karbobenzoxi-L-prolint és 4-hexil-l-karbobenzoxi-L-prolint kapunk. H) Metil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid (Ö-MTL) . 40 g lincomicin bázist (U.S.P. 3,086.912) 20 ml 98—100%-os hidrazinhidrátban oldva 21 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk, majd a hidrazinhidrát feleslegét vízfürdő hőmérsékleten vákuumban nitrogénatmoszférában eltávolítjuk és így maradékként kenőcs jellegű kristálymasszát kapunk. Ezt lehűtjük és acetonitrilt adunk hozzá, majd az elegyet addig keverjük, amíg a kristályok felszuszpendálódnak, ezután a kristályokat szűréssel elkülönítjük és acetonitrillel, majd éterrel mossuk. Vákuumban szobahőmérsékleten történő szárítás után 21 g (84%) a-MTL bázist kapunk fehér kristályos anyag formájában. Az anyag átkiristályosítását úgy végezzük, hogy az a-MTL bázist forró di-18 metilformamidban oldjuk, majd azonos térfogatú etilénglikol-dimetilétert adunk hozzá. A metil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-bázis olvadáspontja 5 225—228 C°, optikai forgatóképessége [a]25

D

= = +276°, (c = 0,768, vízben), míg a pKa' értéke 7,45. Analízis: C9

H

19

N0

5

S képlet alapján 10 Számított: C = 4:2,7%, H = 7,56%, N = 5,53%, S = 12,66%; Talált: C = 42,6%, H = 7,49%, N = 5,75%, S - 12,38%. 15 A lincomicin helyett más alkil-, vagy cikloalkil- vagy aralkil-6,8-didezoxi-6-l

(transz-l-metil-4-propil-L-;2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat alkalmazva, amelyekben az alkil helyettesítő etil-, pro-20 pil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, undecil-, dodecil-, tridecil-, tetradecil-, pentadecil-, hexadecil-, heptadecil-, oktadecil-, nonadecil- és ejkozil-csoport és ezek izomerjei: a cikloalkil-csoport ciklopropil-, ciklobutil-, cik-25 lopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, 2-metil-Giklopentil-, 2,,3-dimetil-eiklobutil-, 2--metil-eiklobutil- és 3-ciklopentil-propil-gyök, illetve az aralkil-gyök, benzil-, fenetil-, 3-fenilpropil-, és a-naftilmetil-csoport, a megfelelő al£0 kii-,

cikloalkil- és aralkil-'8-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat kapjuk. így pl., ha a lincomicin helyett etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8-didezoxi-6-^(transz-l-metii-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxjő amido)-l-tiio-D-eritro-a-D-galaktQ-oktopiranozidot alkalmazunk, úgy termékül a megfelelő etil-6-ammo-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot, propil-6-ammo-6,8-didezoxi-l~ -tio-D-eritro-G-D-galakto-oktopiranozidot, butil-40 -6-amino-i6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot, pentil-6-amino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot és hexil-6-amino-6,8-didezoxi-1 -tio-D-eri tro-a-D-galakto-oktopiranozidot kapjuk. 45 Kívánt esetben az eddigiekben leírt eljárást a vegyületek sósavas sójával vagy egyéb erős ásványi savval képezett sójával is lefolytathatjuk és a kívánt 7-halo-származékot előállíthatjuk az 50 ebben a példában leírt és még hátralevő eljárási lépésekkel egészen a példában leírt végtermákig. I) Metil-6,8-didezoxi-6-(l-karbobenzoxi-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-55 -a-D-galakto-oktopiranozid-bázis. (XVIII.) — ~ (XIX.) képlet. 6,3 g 4-butil-l-jkarbobenziOxi-L-prolint [a G) pont szerint kapott olajos anyag] 175 ml desztil-60 Iáit acetonitrilben oldunk, majd 0 C°-ra lehűtve hozzáadunk előbb 3,48 ml trietilamint, majd 3,34 ml klórhangyasav-izobutilésztert. A reakcióelegyet 0 C°-on (±3 C°) 15 percig keverjük. Ezután a H) pont szerint előállított a-MTL-bá-65 zisból

6,2 g-ot adunk hozzá 85 ml vízben oldva, e