154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására
27 154387 28 lobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, 2-metil-ciklopentil-, 2,3-dimetil-ciklobutil-, 2-metil-ciklobutil- és 3-ciklopentil-propil-; benzil-, fenetil-, 3-fferMlpropil-, és a-naftirmetil-gyököt jelent, melyet azután a leírt eljárással acilezve a megfelelő 74ialo-7-dezoxi-lincomicin analógokat, így pl. a (XXIV.) képletű vegyületeket és intermediereket kapjuk, melyeket fentebb már bemutattunk. A lincomicin helyett epilincomicint alkalmazva a metil-7-bróm-6,7,8-tridezoxi-6^(transz-l-metil-4-propil~L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-a-oktopiranozidot (7-bróm-7-dezoxi-epilincomicin) kapjuk, melynek baktériumellenes spektruma a lmcomicinéval azonos. Az epilincomicin készítését a következő példában írjuk le. 2. példa: ' A) 3,4-O-izopropilidén-lincomicin. (XXVI.) képlet. 9,8 g p-toluolszulíonsav-monöbidrát 100 m] acetonnal készített oldatához erős keverés közben 9,8 g lineomicint adunk 150 ml acetonban oldva, nedvesség kizárásával. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, ezután 100 ml vízmentes étert adunk hozzá és a keverést jéghűtés közben még Vi órán át folytatjuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szilárd anyagot 50 C°-on vákuumban szárítjuk és ily módon 13,35 g (85,5%) 3,4-O-izopropilidén-lincomioin-p-toluolszulfonátot kapunk. További 1,15 g (7,4%) anyagot nyerhetünk az anyalúgból oly módon, hogy 350 ml vízmentes étert adunk hozzá és 1 óra hosszat hűtjük. Az így kapott összesen 14,5 g termékét 200 ml éterben szuszpendáljuk, majd 125 ml 5%-os káliumhidrogénkarbonát oldattal erősen összerázzuk. A vizes fázist kétízben egyenként 100 ml éterrel visszaextráháljuk. Az éteres kivonatokat 50 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton át szűrjük. Az étert vákuumban elpárologtatva 7,9 g (73,1%) maradékot (3,4-O-izopropilidén-linoomicin) kapunk, melyet 25 ml etilacetátban oldunk, és mintegy 10—15 ml térfogatra betöményítjük. A koncentrált oldatot néhány órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd egy éjszakán át erősen hűtjük. A kristályokat az oldatból szűréssel elkülönítjük és kevés hideg etilacetáttal mossuk. Ily módon 4,55 g <42,20/ 0 ) 3,4-O-izopropilidén-lincomicint kapunk, melynek olvadáspontja 126—128 C°, optikai forgatóképessége [a]25 o — = 101—102°, (c = l, metilénkloridban). B) 7-dehidro-3,4-0-izopropilidén-Iincomicin. <6 g (0,0135 mól) izopropilidién-lincomicint feloldunk 75 ml piridinben és az oldathoz 12 g (feleslegben levő) krómí(IIL) oxidot adunk. Az oldat mintegy 20 C°-ra felmelegszik. Kb. 1 óra múlva a reakcióelegyet 250 ml éterből és 250 ml etilacetátból álló oldószerelegybe öntjük, majd leszűrjük és szirupsűrűségűre (8,4 g) bepároljuk. Ezt a szirupot 500 fokozatban ellenáramú megoszlatásnak vetjük alá, víz-etilacetát-etanol-ciklohexán (1 : 1 : 1 :1) elegyet használva. A 7-dehidro-3,4-0^izopropilidén-lincomicmt a 330—380. 5 számú osövekből izolálhatjuk, K == 2,45. Analízis a C31 H 3 gN 2 0 6 S képlet alapján: Számított: C = 56,72;%, H = 8,16%, N = 6,30%, S = 7,21%,; 10 Talált: C = 56,137%, H = 7,62%, N = 6,51%, S = 6,84%. C) 3,4-O-izopropilidén-epilincomicin. 15 1,6 g (Craig-tiszta) 7-dehidro-3,4-0-izopropilidén-lincomicin 75 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 400 mg nátriumbórhidridet. Az oldatot IV2 óra múlva forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot hozzáadjuk 25 ml 20 vízhez, majd háromízben egyenként 25 ml metilénkloriddal extráháljuk. A kivonatokat 15 ml vízzel visszamossuk, majd magnéziumklorid felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 1,4 g maradékot 500 fokozatban ellenáramú 25 megoszlatásnak vetjük alá, víz-etilacetát-etanol-ciklohexán (1 :1 : 1 : 1) oldószerelegyet használva és az elméletinek megfelelő egyetlen csúcsot észlelhetünk K = l,05 értéknél. A 240—280. számú csövek tartalmát szirup formájában elkülönítjük. Analízis: C21 H 38 :N 2 0 6 S képlet alapján: Számított: C = 56,47%, H = 8,58%, N = 6.27%. S = 7,18%; Talált: C = 56,24o/o, H = 8,54%, N = 6,13%, 35 S = 7,01%. Vékonyrétegkromatográfiával megállapítható, hogy az anyag két összetevőből áll, az egyik á 3,4-O-izopropilidén-lincomicin, a másik a 3,4-0--izopropilidén-epilincomicin, utóbbi kissé lassabban mozog. D) Epilincomicin. 45 A C)' pont szerint kapott szirupot szobahőmérsékleten 5 órán keresztül állni hagyjuk 60 ml 0,25 n sósavból és 40 ml etanolból készített elegyben. Ezután az anyagot 0 C°-on 4 napon át állni hagyjuk, majd nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, 25 ml térfogatra bepároljuk és kloroformmal extráháljuk. A kivonatot kevés vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, -majd bepároljuk. A kapott maragg dék vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva két anyagból áll, mindkettő hatásos S. lutea ellen. A maradékot egy kb. 350 X 20 mm-es (14" X%") ,,Florisil"-el (szintetikus szilikát, melyet a 2,393.625 lajstromszámú USA szabadalom isßQ. mertet) töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet fokozatosan olyan oldószerelegyekkel eluálunk, melyek összetétele 100%-os Skellysolve B-től (technikai hexán) 100%-os acetonig folyamatosan változik. A teljes térfogat 5000 ml és 65 a két vegyületet ily módon elkülöníthetjük. 14
