154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására
23 154387 24 tási kísérletben és 2,5-ször aktívabb S. aureusszal fertőzött egereken vizsgálva, mint a lincomicin. A cisz-epimer aktivitása kb. V2—^-a a transz-epimerének és így kb. a lincomicinéval azonos. L)l. Metil-6,'8-didezoxi-6-(l-etil-4-butil-L-2--pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritroa-D-galakto-oktopiranozid-hidroklorid. 2,0 g a J) pont szerint előállított metil-6,8--didezoxi-6-! (4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-1-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-fhidrokloridból, 1,5 ml acetaldehidből, 150 mg 10%-os palládium-szén katalizátorból és 150 ml metanolból készített reakcióelegyet kb. 2,5 atm. nyomás alatt hidrogénnel rázatunk 5,5 órán keresztül. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, a maradék főleg cisz- és transz-metil-GyS-didezoxi-6-(l-etil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-1-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridból áll. L)2. Az epimerek elválasztása. 2 g L)l. pont szerint előállított elegyet a K)2. részben leírt módon 200 g szilikagélen kromatografálunk, az eluálásra etilacetátból, acetonból és vízből (8:4: 1) álló oldószerelegyet használunk. A 33—42. frakciókat egyesítjük, ezek tiszta transz-epimert tartalmaznak (vékonyrétegkromatográfia), a 49—64. frakció tartalmazza a lényegében véve tiszta cisz-epimert és ezeket is egyesítjük, míg a 43—48. frakció az epimerek keverékéből áll, ezt megismételt kromatográfiával tisztíthatjuk. A transz-, illetve cisz-epimereket külön-külön néhány csepp hígított sósavban feloldjuk és nagymennyiségű éterrel történő hígítással kicsapjuk a kristályos hidrokloridot. A 415 mg anyagot tartalmazó nyers transz-epimer frakció 340 mg (15,4%) kristályos metil~6,8-didezoxi~6-(transz-l-etil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot eredményez, op. 144—151 C°. Hígított acetonból történt átkristályosítás után az anyag op.-ja 148—151 C°-ra emelkedik. A 645 mg anyagot tartalmazó cisz-epimer frakcióból 300 mg (14,1%) kristályos metil-6,8--didezoxiJ6^(cisz-l-etil-4-butil-L-2-pirrolidinbarboxamido)^l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot kapunk, op. 135—139 C°. Hígított acetonból* történő átkristályosítás után a kapott kristályos anyag 134—138 C°-on olvad. A transz-epimer mintegy 1—1,2-szer hatásosabb az S. lutea tesztben, 2—4-szer hatásosabb a 'Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, illetve 8-szor hatásosabb Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint a lincomicin, S. Aureussal fertőzött egereken a transz-epimer kb. kétszer hatásosabb, mint a lincomicin. A cisz-epimer aktivitása fele a transz-epimerének. A cisz- és transz-epimerek elválasztása nem feltétlenül szükséges reakciólépés, minthogy az epimerek keverékéből előállított 7-,halo származékok önmagukban is használhatók. Kívánatos azonban, hogy a transz-epimer hányada magas legyen, minthogy ez a legaktívabb. Ezt figye-5 lembevéve az eljárást úgy kivitelezhetjük, hogy a termékben a transz- és cisz-epimerek aránya 3 : 1-től 1 : 5-ig térj edhet. A K) és L) pont szerinti eljárásban formaldehid és acetaldehid helyett más R4R5CO képletű oxo-vegyületet, így 10 pl. propionaldehidet, acetont, butiraldehidet, izobutil-metil-ketont, benzaldehidet, fenilaoetaldehidet, dihidrofahéjaldehidet, acetofenont, propiofenont, butirofenont, 3-metil-4-fenil-2-butanont, 2-metil-5-fenil-3-pentanont, 3-ciklopentán-I5 propionaldehidet, ciklohexánaeetaldehidet, cikloheptánkarboxaldehidet, 2,2-dimetilciklopropanacetaldéhidet, 2,2-dimetilciklopropil-metilketont, ciklopentil-metil-ketont, ciklobutü-metil-ketont, ciklobutanont, ciklohexanont és 4-metilciklo-20 hexanont, továbbá a megfelelő alkil-, cikloalkilvagy aralkil-6,8-didezoxi-6-(4-alkil-, 4-cikloalkilvagy 4-aralkil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-'D-galakto-oktopiranozidokat használva a megfelelő alkil-, cikloalkil- és aralkil-6,8-25 -didezoxi-6-i(l-R4R5 CH-4-alkil-, 4-cikloalkil- és 4--aralkil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat kapjuk, melyeket az A) pont szerinti eljárással kezelve nyerjük a megfelelő alkil-, cikloalkil- és aralkil-7-30 -halo-6,7,S-tridezoxi-6-[(l-R4R5 CH-4-alkil-, 4-cikloalkil- és 4-aralkil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-1-tio-a-D-galakto-oktopiranozidokat, melyekben az R4 R 6 CH-csoport propil-, izopropil-, butil- és 4-metil-2-pentil-; benzil-, fenetil-, 3-fenilpropil-, 35 1-ffeniletil-, 1-fenilpropil-, 1-fenilbutil-, 3-metil-4--fenil-2-butil- és 2-metil-5-fenil-3-pentil-; 3-ciklopentilpropil-, 2-ciklohexiletil-, cikloheptilmetil-, 2-(2,2-dimetilci: klopropil)-etil-, l-! (2,2-dimetilciklopropil)-étil-, 1-ciklopentiletil-, 1-ciklobutiletil-, 40 ciklobutil-, ciklohexil- és 4-metilciklohexil-. Formaldehidét, acetaldéhidet, illetve egyéb aldehideket, pl. propionaldehidet, butiraldehidet, valeraldehidet, vagy kaproaldehidet, továbbá valamilyen alkil-6,'8-didezoxi-6H(4-alkil-L-2-pir-45 rolidinkarboxamidoJ-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot, (melyben az alkil-, illetve a 4-alkil-csoport metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexil-csoport) reagáltatva a (XXIV.) képletű előnyös kiindulási anyagokat kapjuk, 50 ebben a képletben X hidröxi-csoportot; R, HRt és R3 legfeljebb 6 szénatomos, előnyösen azonban együttvéve legfeljebb 12 szénatomos alkil-csoportokat képvisel, majd ezt az A) pontban leírt eljárással Rydon-reagenssel kezelve olyan 55 (XXIV.) képletű vegyületekhez jutunk, melyekben X halogén-atomot jelent; R, HRX és R 3 jelentése alkil-csoport a fent megadott értelmezés szerint. A (XXIV.) képletű fentebb jellemzett 6,8-didezoxi-vegyületek baktériumellenes hatása 60 a lincomicinéhoz hasonló. A (XXIV.) képlettel jellemzett 7-halo-6,7,'8-tridezoxi-származékok baktériumellenes spektruma kb. azonos, de ezek lényegesen hatásosabbak. A következő táblázatban olyan (XXIV.) képletű vegyületeket ismer-65 tétünk, melyekben X brómatomot jelent. 12
