154387. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-halogén-7-dezoxi-lincomicin és 7-halogén-7-dezoxi-epilincomicin-származékok előállítására
21 154387 29, doJ-l-tio-D-eritro-a-D-galaktq-oktopiranozidokat kaphatunk. így pl., ha 4-butil-l-karbobenzoxi-L-prolin helyett 4-metil-, 4-etil-, 4-propil-, 4--pentil- és 4-bexil-l-karbobenzoxi-L-prolint használunk, úgy a megfelelő metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-!6,8-didezoxi-6-(l-karbobenz-oxi-4-metil-L-2:-pirrolidinkar.boxamido)-l-tio-D-eritro-oD-galakto-oktopiranozidokat; metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, és hexil-6,8-didezoxi-6^(l-karbobenzoxi-4-etil-L-,2-pirrolidinkarb~ oxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozi dókat; metil- etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8-didezoxi-8j (l-karbobenzoxi-4-propil-L-2-pirrolidinkarbioxa:mido)-l-tio-D-eritro-G-D-galakto-oktopiranozidokat; metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,!8-didezoxi-6-(l-karbobenzoxi-4-pentil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat és metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8--didezoxi-6-l ('l-karbobenzioxi-4-hexil-L-2 ; -pirrolidin.karboxamido)-l-tio-'D-eritro-K-D-galakto-oktopiranozidokat, illetve metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexU-6,8-didezoxi-! 6-(4-metil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat; metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8-didezoxi-6^(4-etil-L-2--pirr olidinkarb oxamido) ^1 -tio-D-eritr o-«-D-galakto-oktopiranozidokat; metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-i6,8~didezoxi-6^(4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio~D-eritro-cí-D-galakto-oktopiranozidokat; metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-.6,8-didezoxi-6-<(4-pentil-L-2-pirrolidinkarboxai mido)-i l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat és metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-8,8-didezoxi-6-(4-Jhexil-L-2-pirrolidin:karboxamido)-l-tio-D-eritro-c.-D-galakto-oktopiranozidokat nyerhetünk. Az E) pont szerint előállított 1-karbobenzoxi vegyületeket kívánt esetben az A) pontban leírt eljárással halogénezhetjük és a kapott 7-halo-vegyületet a még hátralevő reakciólépésekkel, vagyis az 1-karbobenzoxi-csoport eltávolításával és a prolin nitrogénatomjának szubsztitúciójával, a példa szerinti valamelyik végtermékké alakíthatjuk át. K}1. Metil-6,;8-didezoxi-6-(l-metil-4-butil-L-2--pirrolidin-karboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid. (XXII.) - .(XXIII.) képlet. 2,0 g a J) pont szerint előállított metil-6,8--didezoxi-6^(4-butil-L-2-pirrolidmkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidnhidrokloridot és 2,0 ml 37%-os formaldehidet 150 ml metanolban oldva hidrogénnel rázatunk 3 és V2 órán keresztül kb. 3 atm. nyomás alatt 500 mg 10%-os platina-szén katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és így metil-6,8-didezoxi-6-(l-metil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot kapunk részben kristályos anyag formájában. Ez szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint — eluálásra etilacetát-aceton-víz (3 : 4 :1) elegyet, detektálásra káliumpermanganátot használva — főleg két anyagból áll, éspedig a cisz- és transz-metil-5 -6,8-didezoxi-6j (l-metil-4-butil»L-2-pirrolidrnkarboxamido)-l-tio-D-eritr.o-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridból, melynek aránya kb. 3 :2. 10 K)2. A cisz- és transz-izomerek elválasztása kromatográfiás úton. A K)l. pont szerint kapott metil-6,8-didezoxi-6-(l-metil-4-butil-L-'2-pirrolidinkarboxamido)-l~ 15 -tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot feloldjuk metanol és metilénklorid 1 : 1 elegyben, majd 1,5 ml trietilamint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz 7 g szilikagélt adunk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így az 20 antibiotikumot rávisszük a szilikagálre, melyet azután 200 g szilikagéllel töltött és etilacetát, aceton, víz 8:4:1 arányú oldószereleggyel tömörített kromatografáló oszlop tetejére visszük fel. Az oszlopot az említett oldószereleggyel 25 eluáljuk és a kapott eluátumot 200 ml-es frakciókba gyűjtjük. Az egyes frakciók vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a 31—38. frakció 310 mg lényegébén véve tiszta transz-epimert, míg a 49—74. frakció 32 mg hajó sonló minőségű cisz-epimert tartalmaz. A 39— 48. frakció az említett epimerek keverékét tartalmazza és azt a kromatografálás megismétlésével választhatjuk szét. Az epimereket azután néhány csepp híg sósavban feloldjuk és a 35 hidroklorid sót aceton hozzáadásával kicsapjuk. Ily módon 50 mg metil-8,!8-didezoxi-5^(transz-l-metil-4-butil-L^2-pirrolidmkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-ihidrokloridot (op. 1315—137 C°) és mintegy 150 mg 40 metil-6,8-didezoxi-6-(cisz-l-metil-4-butil-'L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto--oktopiranozid-hidrokloridot kapunk, utóbbi 105 C°-on meglágyul, majd 175—185 C°-on olvad. A transz-epimert a már előbb említett oldó-45 szerből átkristályosítjuk. Az anyag olvadáspontja 139—141 C°. Analízis a C19 H3 6 N 2 0 6 S• HCl képlet alapján: Számított: C = 49,93%, H = 8,16%, N = 6,13%, 50 S = 7,02%; Talált: (4,07% vízzel korrigált értékek) C = 48,81%, H = 8,54%, N = 6,49%, S = 6,67%. 55 Hasonló módon a cisz-epimert is átkristályosítjuk, 108 C°-on lágyuló és a továbbiakban 189 C°-on olvadó (szolvatált) anyagot kapunk, melynek elemzési adatai a következők: 60 Talált: (4,95% vízzel korrigált értékek) C = 50,27%, H = 9,00%, N = 6.05%, S = 6,65%. ' A transz-epimer kb. 2,2-szer aktívabb az S. r,5 lutea tesztben, kétszer aktívabb a húsleves hígí-11
