154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
5 154386 6 léssel (II.D.) képletű vegyületekké alakíthatjuk át, utóbbiakból hidrogénezéssel a (U.E.) képletű vegyületeket kaphatjuk, a fentebb megadott módszerekkel. Mind a (D.) képletű savból, mind a (II.D.) képletű acilátból hidrogénezéssel a cisz-és transz-epimerek elegyét kapjuk, amelyet kívánt esetben ellenáramú megoszlatással vagy kromatográfiás úton választhatunk szét komponenseire. Azokat a (B.) általános képletnek megfelelő kiindulási savakat, melyekben R3 hidrogénatomot képvisel, a (D.) vagy (E.) képletű savakból kaphatjuk palládium-katalizátor (pl. szénre lecsapott palládium) jelenlétében végzett hidrogenolízissel. Ugyanezzel a módszerrel alakítjuk át a (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket oly (II.B.) képletű vegyületekké, melyekben az R3 szubsztituens hidrogénatomot jelent. Azokból a i(B.) képletű kiindulási savakból, illetve (II.B.) képletű vegyületekből, melyekben R3 szubsztituens hidrogénatomot képvisel, az előbb megadott módszerrel kapjuk azokat a (B.), illetve (II.B.) képletű vegyületéket, melyekben R3 HR 2 -csoportot jelent. Az (A.) képletű kiindulási savakat a !(D.) képletű savakból úgy kapjuk, hogy az utóbbiakat a Z csoport eltávolítása céljából ecetsavas közegben hidrogénbromiddal kezeljük, majd a nitrogénhez .kötött hidrogént a már megadott módszer segítségével HR2 -esoportra kicseréljük. Ugyanezzel a módszerrel a (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket (H.A.), illetve (II.B.) képletű vegyületekké alakíthatjuk át. Néhány (II.) általános képletű kiindulási vegyületet bioszintetikus úton állíthatunk elő. A 3,088.912 lajstromszámú USA szabadalom szerint lincomicin, azaz metil-S,8-didezoxi-8-(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidmkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid nyerhető bizonyos lincomicint termelő aktinomiceták (sugárgombák) fermentációs termékéből. Ennek szerkezetét a (VI.) képlet ábrázolja, ebben R és R3 metilgyököt, —RjH propilgyököt képvisel. A lincomicin B, vagyis metil-6,8-didezoxi-6--(transz-l-metil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R és R3 metilgyököt, —RjH etilgyököt képvisel], ugyanezen mikroorganizmus fermentációs terméke, ha azt a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt eljárással tenyésztjük. A lincomicint és a lincomicin B-t az ilyenféle célra szokásos módszerekkel, így pl. frakcionált folyadék-folyadék extrakcióval, megoszlásos kromatográfiával, vagy ioncserélő gyantára történő szelektív adszorpcióval különíthetjük el egymástól, lásd pl. a 6,503.828 számú holland szabadalmi leírást. A lincomicin C-t, vagyis az etil-6,8-didezoxi-6-(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)^l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot [a (VI.) képletben R etilgyököt, —RrH propilgyököt, R3 metilgyököt jelent] úgy kapjuk, hogy a 3,086.912 számú USA szabadalmi leírásban közölt eljárást ethionin hozzáadásával és jelenlétében valósítjuk meg. A lincomicin D-t, vagyis a metil-6,8-didezoxi-6-(transz-4-propil-L-2^pirrolidmkarboxarnido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidot [a (VI.) képletben R me-5 tilgyököt, —RxH propilgyököt, R3 hidrogénatomot képvisel] úgy kapjuk, hogy a 3,086.912 számú USA szabadalmi leírás szerinti fermentációs eljárást a-MTL hozzáadásával folytatjuk le. Az a-MTL, vagyis a metil-6~amino-6,8-didezoxi-10 -D-eritro-l-tio-a-D-Metil-6,8-didezoxi-6-(transz~ -4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R metilgyököt, —RjH etilgyököt, R3 hidrogénatomot jelent] is keletkezik akkor, ha'a 3,086.912 15 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs eljárást a-MTL hozzáadásával folytatjuk le. Hasonlóképpen lincomicin K-t, etil-6,8--didezoxi-6-(transz-4-propil~L-2-pirrolidinkarboxamidoJ-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopirano-20 zidot [a (VI.) képletben R etilgyököt, —RjH propilgyököt, R3 hidrogénatomot képvisel] kapunk, ha a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljárást a-ETL jelenlétében folytatjuk le. Az a-ETL, azaz etil-2g -6-iamino-6,8-didezoxi-l-tio-D-eritro-a-D-galakto~oktopiranozid, a lincomicin. C hidrazinolízisével nyerhető. Etil-6,8-didezoxi-6-(transz-4-etil-L--2-pirrolidmkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid [a (VI.) képletben R és S0 —R]H etilgyököt, R3 hidrogénatomot jelent] is keletkezik, ha a 3,086.912 lajstromszámú USA szabadalomban leírt fermentációs eljárást a-ETL hozzáadásával folytatjuk le. Az előbb említett N-dezmetil-származékok, melyek a 3,086.912 35 lajstromszámú USA szabadalom szerinti fermentációs eljárással a-MTL, illetve a-ETL hozzáadásával nyerhetők, példaképpen szolgáinak az oly (II.B.) képletű vegyületekre, melyekben az R3 szubsztituens hidrogénatomot jelent. Az előbb 40 leírt eljárással a nitrogénhez kötött hidrogén kicserélése útján kapott oly (II.B.) képletű vegyületekre, melyekben R3 HR 2 -gyököt jelent, példaképpen említjük a következőket:' metil-6,8--didezoxi-6-i(transz-l-etil-4-propil-L-2-pirrolidin-45 karboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid; etil-6,8-didezoxi-6J (transz-l-metil-4--etil-L-2^pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro--a-D-galakto-oktopiranozid; etil-6,8-didezoxi-6--(transz-l-etil-4-etil-L-2-pirrolidmkarboxamidQ)-50 -1-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid és metil-6, 8-didezoxi-6H(transz-l-etil-4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid. A lincomicint és azokat a (II.) általános kép-55 létű kiindulási vegyületeket, melyekben a konfiguráció D-eritro, átalakíthatjuk L-treo konfigurációjú vegyületté oly módon, hogy a 7-helyzetű hidroxil-csoportot oxidáljuk 7-oxo-csoporttá, majd utóbbit 7-hidroxi-csoporttá redukáljuk. g0 Az eljárást a csatolt rajzon,a (VII.) -»-(VIII.) -»-*• (IX.) -»-'(X.) képletsorral szemléltetjük. Például lincomicint acetonnal reagáltatunk p-toluolszulfonsav jelenlétében, amikoris 3,4—O—izopropilidén-lincomicint kapunk. Ezt krómoxiddal 65 oxidáljuk és így nyerjük a 7-dehidro-3,4-0-izo-3
