154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására

154386 propilidén-lineornicint, vagyis a metil-6,8-didezoxi-3,4^0-izopropiridén-6^(transz-;l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-glicero-a-D-galakto-oktanopiranoz-7-ulozidót. Ezt azután nátriumbórhidriddel reagáltatva 7-epilincomicinné, azaz metil-'S,8-didezoxi-6-(transz-l-metil-4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treq-a-D-galakto-oktopiranoziddá alakíthatjuk át. Ezzel az eljárással bármelyik D-eritro konfigurációval rendelkező (II.) képletű kiindulási anyagot átalakíthatjuk a megfelelő L-treo konfigurációjú vegyületté. A bioszintetikus úton előállított -lincomicinek, csakúgy, mint a belőlük előállított aminocukrok, metil- vagy etiltio-glükozidok. Felmerülhet olyan kívánalom, hogy ezeket, mármint az (L), .(II.) Vagy '(V.) képletű vegyületeket rövidebb, vagy hosszabb szénláncú glükozidokká alakítsuk át. Ezt a reakciót úgy valósítjuk meg, hogy azt a vegyületet, amelyet átalakítani kívánunk, valamilyen R6SH képletű merkaptánnal reagáltatjuk, majd a kapott dimerkaptált gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. R6

jelentése az előbbi képletben legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, amely nem azonos az R szubsztituenssel. így például a i(I.) és {II.) képletű vegyületekből valamilyen R6SH képletű merkaptánnal reagáltatva a (XI.A.) vagy a (XI.B.) képletnek megfelelő ditioacetálok keletkeznek, — e képletekben X hidroxi-csoportot vagy klóratomot jelent. Savak hatására, vagy hevítés következtében (ez történhet sav jelen- vagy távollétében) a ditioacetálok újra gyűrűs vegyületté alakulnak át. [(XII.) képlet]. Ezt az eljárást bármelyik (II.) képletű kiindulási vegyületre azaz a (H.A.), (II.B.), (II.C), (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületekre közvetlenül alkalmazhatjuk. A kapott terméket hidrolízisnek vethetjük alá, amikoris a (XIII.) képletű vegyületek keletkeznek, ezeket N-acilezhetjük az (A.), (B.), (C.), (D.) és <E.) képletű savakkal a fentebb már leírt módszer segítségével, amikoris olyan (XII.) képletű vegyületeket kapunk, melyekben X hidroxi-csoportot jelent. Az eljárást az !(V.) képletű kiindulási vegyületekre is alkalmazhatjuk. így pl. az a-MTL, a fent leírt módszerrel etilmerkaptánnal reagáltatva és ezt követően a gyűrűt zárva a-ETL-lé alakítható át. Egy másik alternatív eljárás a (XII), illetve a (XIII.) képletű vegyületek előállítására az (I.), (II.) vagy (V.) képletű kiindulási anyagok brómozása és a termék reagáltatása valamilyen merkaptánnal a (XIV.) — (XV. a és b) -* (XVI.) reakcióséma szerint. A (XIV.) képletű kiindulási anyagot valamilyen vízoldható só pl. hidroklorid formájában vizes oldatban brómmal reagáltatjuk hűtés közben, előnyösen —10 és —20 C° közötti hőmérsékleten. Megfelelő, ha a vizes oldatot kb. 0 C°-ra lehűtjük és a brómot cseppenként hozzáadagoljuk. A kiindulási anyag 1 móljára vonatkoztatva 1 mól bróm jelenti a sztöchiometrikus mennyiséget, de használhatunk ennél többet és kevesebbet is. Előnyös a brómot kis feleslegben (5—20%) alkalmazni. A bróm először az RS-csoportot helyettesíti, maid a 10 15 20 25 S0 35 4C 45 £3 feß 60 65 kapott intermedier termék hidrolízist szenved és olyan cukorszármazék keletkezik, melyben a (XV.a) képletű piranóz- és a (XV.b) képletű aldóz-alak egyensúlyban van. A (XV.) képletű cukorszármazékok valamilyen sav, pl. sósav, vagy más nem oxidáló erős sav, pl. p-toluolszulfonsav és szulfonsav típusú anioncserélő gyanta jelenlétében reagál az R6SH képletű merkaptánnal és így kapjuk a (XVI.) képletű tioglükozidokat. Ezzel egyidejűleg keletkezhet egy kevés diacetál vegyület is, ezt elkülönítés után a már leírt módszerrel gyűrűzárási reakciónakvetjük alá és így a kívánt (XVI.) képletű tioglükozidból további anyagmennyiséget kapunk. A 7-helyzetben levő hidroxil-csoport tionilklorid hatására bekövetkező szubsztitúciójának reakciómechanizmusa nem teljesen tisztázott, úgy véljük azonban, hogy az a konfiguráció megváltozását eredményezi. Ha ez tényleg úgy van, akkor a D-eritro konfigurációval rendelkező 7-hidroxi-vegyületből L-treo konfigurációjú 7-klór-származiék fog keletkezni. így pl. a 7--klór-7-dezoxi-lincomicin, amely a D-eritro konfigurációval rendelkező lincomicin származéka, L-treo konfigurációjú lesz. Kísérletileg megállapítottuk, hogy a folyamat számos intermedieren keresztül a (II.) - (XVII.) - (XVII.b) és (XVIII.) -* (I.) képletsornak megfelelően folyik le, e képletekben Ac és R jelentése az előbbiekben megadottal azonos. A (XVII.a) képletű (X = hidroxil-csoport) intermedier termék a (II.) képletű kiindulási anyag 3,4-szulfitja. A (XVII.b) jelű intermedier a 7-klór-származék 3,4-szulfitja, azaz megfelel a (XVII.a) képletnek, de X klóratomot jelent. Végül a (XVIII.) képletű intermedier valószínűleg a 7-klór-szárma-' zák 3,4-szulfitjának bisz-szulfitja. Kívánt esetben a (XVII.a), (XVII.b) és (XVIII.) képletű intermedierek bármelyikét izolálhatjuk a reakció során. A 7-helyzetű hidroxil-csoport klóratomra való kicserélése céljából a (II.) vagy (V.) képletű kiindulási anyagot (előnyösen savaddiciós só pl. hidroklorid formájában) tionilkloriddal elegyítjük és előnyösen valamilyen inert szerves oldószer jelenlétében enyhe melegítés közben (előnyösen a visszafolyatási hőmérsékleten) reagáltatjuk mindaddig, amíg a 7--hidroxi-csoport kívánt szubsztitúciója klóratomra befejeződik. A reakciót előnyösen inert gázatmoszférában pl. nitrogén alatt végezzük. Oldószerként széntetrakloridot alkalmazhatunk jó eredménnyel, de egyéb inert oldószerek, így pl. kloroform, metilénklorid, etilénklorid, éter, benzol és hasonlók is használhatók. Az eljárás folyamán a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük meglehetősen hosszú ideig (pl. 1—18 óra hosszat), amíg megfelelő tiszta oldat keletkezik és ezután emeljük a hőmérsékletet kb. 50—100 C°-ra, széntetraklorid használata esetén pl. 77 C° visszafolyatási hőmérsékletre. A reakció általában 1—5 óra visszafolyatás közbeni melegítés után lesz teljes, ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, előnyösen nitrogén légkörben. A lehűlés során kivált terméket 4