154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
23 154386 24 pentil- és hexil-6,8-didezoxi-6-(l-karbobenzoxi--4-pentil-L-2-pirrolidinikarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat és metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8-didezoxi-6j(l-kar<bobenzoxi-4-hexil-L-2-pirrolidinkarboxamido)jl-tio-D-eritro-ö-D-galakto-oktopiranozidokat, illetve metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-és hexil-6,8-didezoxi-6-(4-metil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidakat; metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8-didezoxi-6-(4-etil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-ö-D-galakto-oktopiranozidokat; metil-, etil-, -propil-, butil-, pentil- és hexil^ß,8-didezoxi-6-(4-propil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galaktooktopiranozidokat; metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,i8-didezoxi-6J(4-pentil-L-2~pirrolidinkarboxamido)-jl-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozidokat és metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- és hexil-6,8-didezoxi-6-(4-hexil-L-2-pirrolidmkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-^galakto-oktopiranozidokat nyerhetünk. Az E) pont szerint előállított 1-karbobenzoxivegyületeket kívánt esetben az A) pontban leírt eljárással klórozhatjuk ,és a kapott 7-klór vegyületet a még hátralevő reakciólépésekkel, vagyis az 1-karbobenzoxi-csoport eltávolításával és a prolin nitrogénatomjának szubsztitúciójával, ' a példa szerinti valamelyik végtermékké alakíthatjuk át. G) 1. Metil-6,8-didezoxi-6-(l-metil-4-butil-L-2--pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto^oktopiranozid-hidroklorid. (XXVII.) - (XXVIII.) képlet. 2,0 g az F) pont szerint előállított metil-6,8--didezoxi-8-)(4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot és 2,0 ml 37%-os formaldehidet 150 ml metanolban oldva hidrogénnel rázatunk 3 és V2 órán keresztül kb. 3 atm. nyomás alatt 500 mg 10%-os platinaszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és így metil-6,8-didezoxi-6-(l~metil-4-butil-L-2-pirroridinkarbóxamido)~l-tio-D-eritro-a~D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot kapunk részben kristályos anyag formájában. Ez szilikagélen végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint — eluálásra etilacetát-aceton-víz (8 : 4 : 1) elegyet, detektálásra káliumpermanganátot használva — főleg két anyagból áll, éspedig a cisz- és transz-metiP8,8-didezoxi-6-'(l-metil-4-butil-L-2~pirrolidinkarboxarnido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridból, melyek aránya kb. 3 : 2. G)2. A cisz- és transz-izomerek elválasztása kromatográfiás úton. ' A G)l. pont szerint kapott metil-6,8-didezoxi-6-(l-metil-4-<butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l/ 12 -tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot feloldjuk metanol és metilénklorid (1 :1) elegyben, majd 1,5 ml trietilamint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz 7 g szilikagélt "adunk és az 5 oldószert vákuumban elpárologtatjuk. így az antibiotikumot rávisszük a szilikagélre, melyet, azután 200 g szilikagéllel töltött és etilacetát, aceton, víz 8:4:1 arányú oldószereleggyel tömörített kromatografáló oszlop tetejére visszük 10 fel. Az oszlopot az említett oldószereleggyel eluáljuk és a kapott eluátumot 20 ml-es frakciókba gyűjtjük. Az egyes frakciók vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata azt mutatja, hogy a 31—38. frakció 310 mg lényegében véve tiszta 15 transz-epimert, míg a 49—74. frakció 32 mg hasonló minőségű cisz-epimert tartalmaz. A 39— 48. frakció az említett epimerek keverékét tartalmazza és azt a kromatografálás megismétlésével választhatjuk szét. Az epimereket azután 20 néhány csepp híg sósavban feloldjuk és a hidroklorid sót aceton hozzáadásával kicsapjuk. Ily módon 50 mg metil-6,8-didezoxi-6j (transz-l-me-til-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D--eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot 25 (op. 135—137 C°) és mintegy 150 mg metil-6,8--didezoxi-6-(cisz-l-metil-4-butil-L-2~pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot kapunk, utóbbi 105 C°on meglágyul, majd 175—185 C°-on olvad. SO A transz-epimert a már előbb említett oldószerből átkristályosítjuk. Az anyag olvadáspontja 139—141 C°. 35 Analízis a C19 H 36 N 2 06S• HCl képlet alapján: Számított: C = 49,93%, H = 8,16%, N = 6,13%, S = 7,02%; 40 Talált: (4,07% vízzel korrigált értékek) C = 48,21%, H = 8,54% N = 6,49%, S = 6,67%. Hasonló módon a cisz-epimert is átkristályo-45 sítjuk, 108 C°-on lágyuló és a továbbiakban 189 C°-on olvadó (szolvatált) anyagot kapunk, melynek elemzési adatai a következők: Talált: (4,95% vízzel korrigált értékek) 50 C = 50,27%, H = 9,00%, N = 6,05%, S = 6,65%, A transz-epimer kb. 2,2-szer aktívabb az S. lutea tesztben, kétszer aktívabb a húsleves hí-55 gítási kísérletben és 2,5-szer aktívabb S. aureusszal fertőzött egereken vizsgálva, mint a lincomicin. A cisz-epimer aktivitása körülbelül i [% —V3_a 60 a transz-epimerének és így kb. a lincomicinével azonos. H)l. Metil-6,8-didezoxi-6-<l-etil-4^butil-L-2--pirrolidmkarboxamido)~l-tio-D-eritro-a-65 ' -D-galakto-oktopiranozid-hidroklorid.
