154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
25 154386 20 2,0 g az F) pont szerint előállított, metil-6,8--didezoxi-6-(4-butil~L-2-pirrolidinkarboxamido)-1-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridból, 1,5 ml acetaldehidből, 150 mg 10%-os palládium-szén katalizátorból és 150 ml metanolból készített reakcióelegyet kb. 2,5 atm. nyomás alatt hidrogénnel rázatunk 5,5 órán keresztül. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk, a maradok főleg cisz- és transz-metií-6,8-didezoxi-6-<l-etil-4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridból áll. H)2. Az epimerek elválasztása. 2 g a H)!l. pont szerint előállított epimer elegyet a G)l2. részben leírt módon/ 200 g szilikagélen kromatografálunk, az eluálásra etilacetátból, acetonból és vízből (8:4: 1) álló oldószerelegyet használunk. A 33—42. frakció tiszta transz-epimert tartalmaz (vékonyrétegkromatográfia), a 49—84. frakció tartalmazza a lényegében véve tiszta cisz-epimert, míg a 43—48. frakció az epimerek keverékéből áll, ezt megismételt kromatográfiával tisztíthatjuk. Az Egyesített transz-, illetve cisz-epimereket tartalmazó frakciókat külön-külön néhány csepp hígított sósavban feloldjuk és nagymennyiségű éterrel történő hígítással kicsapjuk a kristályos, hidrokloridot. A 415 mg anyagot tartalmazó nyers transz-epimer frakció 340 mg i(15,4%) kristályos metil-6,8-didezoxi^6-<transz-l-etil~4-butil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-D-ieritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot eredményez, op. 144— 151 C°. Hígított acetonból történt átkristályosítás után az anyag op.-ja 148—151 C°-ra emelkedik. A 645 mg anyagot tartalmazó cisz-epirner frakcióból 300 mg (14,1%) kristályos metil-6,8--didezoxi-6-{cisz-l-etil-4-butil-LJ 2-pirroudinkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a-D-galakto-oktopiranozid-hidrokloridot kapunk, op. 135—13:9 C°. Hígított acetonból történő átkristályosítás után a kapott kristályos anyag 134—138 C°-on olvad. A transz-epimer mintegy 1—1,2^-szer hatásosabb az S. lutea tesztben, 2—4-szer hatásosabb a Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, illetve 8-szor hatásosabb Gram-negatív baktériumokkal szemben, mint a lincomicin, S. Aureussal fertőzött egereken a transz-epimer kb. kétszer hatásosabb, mint a lincomicin, míg a cisz-epimer aktivitása fele a transz-epimerének. A cisz- és transz-epimerek elválasztása nem feltétlenül szükséges reakciólépés, minthogy az epimerek keverékéből előállított 7-klór származékok önmagukban is használhatók. Kívánatos azonban, hogy a transz-epimer hányada magas legyen, minthogy ez a legaktívabb. Ezt figyelembevevő az eljárást úgy kivitelezhetjük, hogy a termékben a transz- és cisz-epimerek aránya 3 : 1-től 1 : 5-ig terjedhet. A G) és H) pont szerinti eljárásban formaldehid és acetalde-5 hid helyett más R4R 5 CO képletű oxo-vegyületet, így pl. propionaldehidet, acetont, butiraldehidet, izobutil-metil-ketont, benzaldéhidet, fenilacetaldehidet, dihidrofahéj aldehidet, acetofenont, propioníenont, butirofenont, 3-metil-4-fenil-2-10 -butanont, 2-metil-5-fenil-3-pentanont, 3-eiklopeníánpropionaldehidet, ciklohexánacetaldehidet, cikloheptánkarboxaldehidet, 2,2^dimetilciklopropanacetaldéhidet, 2,i2( -dimetilciklopropil~ -metil-ketont, ciklopentilmetil-ketont, ciklo-15 butil-metil-ketont, ciklobutanont, ciklohexa nont és 4-metilciklohexanont, továbbá a megfelelő alkil-, cikloalkil- vagy aralkil-6,8-didezoxi-6^(4-alkil-, 4-cikloalkil- vagy 4-aralkil-L-2--pirrolidinkarboxamido)J l-tio-D-eritro-a-D-ga-20 lakto-oktopiranozidokat használva a megfelelő alkil-, cikloalkil- és aralkil-6,8-didezoxi-6-(l-R4R ä CH-4-alkil-, 4-cikloalkil- és 4-aralkil-L-2--pirrolidmkarboxamido)-l-tio-D-eritro-a~D-galakto-oktopiranozidokat kapjuk, melyeket az A) 25 pont szerinti eljárással tionilkloriddal kezelve nyerjük a megfelelő alkil-, cikloalkil- és aralkil-7-klór-i6,7,8-tridezoxi-6^(l-R4R5 CH-4-alkil-, 4--cikloalkil- és 4-aralkil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-L-treo-G-D-galakto-oktopiranozidokat, Í0 melyekben az R4 R 5 CH-csoport propil-, izopropil-, butil-, és 4-metil-2-pentil-; benzil-, fenetil-, 3--fenilpropil-, 1-feniletil-, 1-fenilpropil-, 1-fenilbutil-, 3-metil-4-fenil-2-butil-, és 2-metil-5-fenil-3-pentil-; 3-eiklopentilpropil-, 2-ciklohexiletil-, 35 cikloheptilmetil-, 2-(2,2-dimetilciklopropil)-etil-, l-(2,2-dimetilciklopropil)-etil-, 1-ciklopentiletil-, 1-cifclobutiletil-, ciklobutii-, ciklohexil- és 4-metilciklohexil. Formaldehidet, acetaldehidet, illetve egyéb aldehideket, pl. propionaldehidet, bu-40 tiraldehidet, valeraldehidet vagy kaproaldehidet, továbbá valamilyen alkil~6,8-didezoxi-6-(4--alkil-L-2-pirrolidinkarboxamido)-l-tio-'D-eritro-a-D-galafkto-oktopiranozidot (melyben az alkil-, illetve a 4-alkil-csoport metil-, etil-, propil-, bu-45 til-, pentil- vagy hexil-csoport) reagáltatva a (XXIX.) képletű előnyös kiindulási anyagokat kapjuk, ebben a képletben X hidroxi-csoportot; R, HRX és R 3 legfeljebb 6 szénatomos, előnyösen azonban együttvéve legfeljebb 12 széniatomos 50 alkil-csoportokat képvisel és a konfiguráció D-eritro; majd ezt az A) pontban leírt eljárással tionilkloriddal kezelve olyan (XXIX.) képletű vegyületekhez jutunk, melyekben X klóratomot jelent; R, MRj és R3 jelentése alkil-csoport a 55 fent megadott értelmezés szerint és a konfiguráció vélhetőleg L-treo. A (XXIX.) képletű fentebb jellemzett 6,8-didezoxi-vegyületek baktériumellenes hatása a lincomicinéhez hasonló. A (XXIX.) képlettel jellemzett 7-klór-6,7,8-tridez-6o oxi-származékok baktériumellenes hatásának szélessége kb. azonos, de ezek lényegesen hatásosabbak. A következő táblázatban olyan (XXIX.) képletű vegyületeket ismertetünk, melyekben X klóratomot jelent és amelyek vél-65 hetőleg L-treo konfiguráció jvai rendelkeznek. 13
