154386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-7-dezoxilincomicin és 7-klór-7-dezoxi-epilincomicin származékok előállítására
3 nyunk értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II.) általános képletű vegyületbe a 7-helyzetű hidroxil-csoport helyére klóratomot viszünk be, előnyösen oly módon, hogy a (II.) képletű vegyületet keverés és melegítés közben pl. tioniJkloriddal reagáltatjuk. Ebben a reakcióban Ac és R bármelyik fentebb említett csoportot jelentheti, amennyiben az tionilkloriddal nem reagál. Így pl. ha valamely (ILA.) képletű vegyületből indulunk ki [a (II.) képletben Ac az (A.) képletnek megfelelő sav gyökét jelenti], akkor az (I.A.) képletű új vegyületeket kapjuk. Ha ezeket a vegyületeket, vagy -a (IIA.) képletű kiindulási anyagokat az olefinkötés telítésére alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, akkor az (I.B.) képletű vegyületeket kapjuk, mégpedig a '(III.) és a (IV.) általános képletnek megfelelő cisz-, illetve transz-epimerek elegyének formájában. Az elegyet azután szétválaszthatjuk kívánt esetben ellenáramú megoszlatással, vagy kromatográfiás úton. Ha a iß.), (LB.), illetve (II.B.) képletben R3 helyettesítő hidrogénatomot jelent, úgy ezt alkalmas módon kivitelezett alkilezéssel kicserélhetjük. Ezt a reakciót előnyös módon úgy valósítjuk meg, hogy a (B.), (LB.), illetve (II.B.) képletű és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket valamilyen oxo-vegyülettel (aldehiddel vagy ketonnal) reagáltatjuk és a kapott adduktumot az olefinkötés telítésére alkalmas katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Katalizátorként platinát vagy palládiumot használhatunk. Az alkalmas oxo-vegyületek képlete R4 R B CO, ahol R 4 R 5 iC — R 2 korábban megadott jelentésével azonos. Az oxovegyületekre például a következőket említjük: formaldehid, acetaldehid, propionaldehid, butiraldehid, aceton, izobutilmetil-keton, benzaldéhid, fenilacetaldehid, dihidro-fahéj aldehid, acetofenon, propiofenon, butirofenon, 3-metil-4-fenil-2-butanon, 2-metil-5-fenil-3-pentanon, 3-ciklopentil-propion-aldehid, ciklohexil-acetaldéhid, cikloheptán-karboxaldehid, 2,2-dimetil-cíklopropil-acetaldehid, 2,2--dimetilciklopropilmetil-keton, ciklopentil-metil-keton, ciklobutil-metil-keton, ciklobutanon, ciklohexanon, 4-metil-ciklohexanon és hasonlók. A (II.) általános képletű kiindulási anyagokat az (V.) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő — e képletben R jelentése az előbbivel azonos — oly módon, hogy ezeket valamely (A.) vagy (B.) képletű 4-helyettesített-L-2-pirrolidinkarbonsavval acilezzük. Ezt az acilezést az aminocukrok -acilezésére szokásos és önmagában ismert módszerekkel hajtjuk végre. Az (A.) képletű kiindulási savat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (C.) képletű 4-oxo-vegyületet, melyben Z hidrogenolízissel eltávolítható hidrokarbiloxikarbonil-védőcsoport, tritil-, (trifenilmetil-) difenil- (p-metoxifenil)-metil-, bisz-(p-metoxifenil)-fenil-metil-, benzil-, vagy p-nitrobenzil-csoport, egy Wittig-reagenssel pl. valamilyen alkilidéntrif enilfoszforánnal reagáltatunk. [Lásd: Wittig et al. Ber., 87, 1348 (1954); Trippett, Quarterly Reviews, XVII, No. 4, p. 406 (1963)]. 4 A Z hidrokarbiloxikarbonil-csoportra példaképpen említjük a terc.-butoxikarbonil-gyököt, az (1.) általános képletű benziloxikarbonil- és a (2.) általános képletű fenoxikarbonil-csoportokat. Az 5 (1.) képletben X hidrogén-, klór- vagy brómatomot, illetve nitro- vagy metoxi-csoportot jelenthet, az (1.) képletű csoport ennek megfelelően pl. benziloxikarbonil-, p-klór-, p-brómvagy p-nitro-benziloxikarbonil-csoport lehet. A 10 (2.) képletben Xi jelentése hidrogénatom, allilvagy legfeljebb 4 szénatomos alkil-gyök, vagyis a (2.) képletű gyök pl. fenoxi-karbonil-, p-toliloxikarbonil-, p-etil-fenoxikarbonil- és p-allil-fenoxikarbonil-gyök lehet. 15 A fenti reakció kivitelezése során a (C.) képletű 4-oxo-L-2-pirrolidinkarbonsavat frissen készült Wittig-reagenshez adagoljuk. Az itt alkalmazott Wittig-reagensek általános képlete: 20 R, = P(C6 H 5 ) 3 ebben Rx jelentése azonos a fentebb megadottal. 25 A Wittig-reagenseket úgy készítjük, hogy valamely alkil-, cikloalkil-, vagy aralkil-trifenilfoszfóniumhalogenidet valamilyen bázissal, pl. nátriumamiddal, nátrium- vagy káliumhidriddel, dimetilszulfoxid-nátriummal vagy -káliummal és 30 hasonlókkal reagáltatjuk. [A foszforánok előállítását részletesen ismerteti Trippett közleménye, (Quart. Rev. XVII. No. 4, p. 406, 1963)]. A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben, pl. benzolban, toluolban, éterben, di£5 metilszulfoxidban, tetrahidrofuránban stb. valósítjuk meg, 10 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között. Az így kapott (D.) általános képletű 4-alkilidén-4-cikloalkilidén- vagy 4-aralkilidén-l-védőcsoporttal helyet-40 tesített-L-prolin terméket a szokásos módon, általában a reakcióelegy vizes oldatának extrakciójával nyerjük ki. A nyers termék tisztítására ugyancsak szokásos módszereket, így pl. átkristályosítást vagy kromatográfiás tisztítást 45 alkalmazhatunk, vagy az aminosavból valamilyen könnyűszerrel elkészíthető származékot, így valamilyen amin-sót (pl. diciklohexilamin-sót, vagy hasonlót) képezünk, ezt átkristályosítjuk, majd az aminosavat belőle felszabadít-50 juk. A (D.) általános képletű savból katalitikus hidrogénezéssel kaphatjuk az (E.) általános képletnek megfelelő vegyületeket. A hidrogénezést olyan katalizátor jelenlétében végezzük, amely a kettős kötés telítődését elősegíti, ugyanakkor 55 nem okoz hidrogenolízist. Ilyen pl. a platina, amely valamilyen hordozóra pl. szénre vagy Dowex—1 ioncserélő gyantára, illetve hidroxid-ciklusban levő térhálós szerkezetű polisztirol-trimetil-benzilammónium-gyantára felvitt álla-6o potában igen alkalmas. Az (V.) általános képletű kiindulási anyagokat kívánt esetben a (C), (D.) vagy (E.) képletű savakkal acilezhetjük, így a megfelelő (II.C.), (II.D.) és (U.E.) képletű vegyületeket kapjuk. A (II.C.) képletű vegyüle-65 tekét valamely Wittig-reagenssel történő keze?
