154338. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo(a)kinolizin-származékok előállítására
154338 3 4 -9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-benza(a)kinolizin. A találmány szerinti új vegyületeket többféle módon állíthatjuk elő. A legcélszerűbb eljárás abban áll, hogy a II általános képletű benzo(a)kinolizin-ketoximot, amely képletben R1; R 2 és R3 az I képletre fentebb megadottakkal megegyezik, savkloriddal az I képletnek megfelelő ketoxim-észterré alakítjuk. A ketoxim-észtert só vagy kvaterner származék alakjában izolálhatjuk, de utólag is készíthetünk belőle sót vagy kvaterner származékot. A ketoxim előállításának kiindulási anyagául használt benzo(a)kinolizm-ketonok egyszerűen és jó termeléssel elkészíthetők a 151039 sz. magyar szabadalom alapján, de az irodalombán található számos más eljárás is felhasználható erre a célra. A ketoximok előállítása önmagában ismert módokon történhet a ketonokból. A ketoxdm-észter kialakításához felhasznált savkloridok az I képletben szereplő R4 fentebb részletezett jelentése szerint egyenes vagy elágazott szénláncú alkilkarbonsavakból, vagy ciklusos, vagy heterociklusos-csoportot vagy csoportokat vagy ezek helyettesített származékait tartalmazó karbonsavakból, illetve alkil- vagy alkilénkarbonsavakból készíthetők el. A ketoxim-észter készítése a ketoximból és a savkloridból indifferens oldószerekben, pl. benzolban, toluolban, kloroformban, diklóretánban történhet, célszerűen savmegkötő szerek jelenlétében. A savmegkötőszer szerves tercier bázis, pl. piridin, trietilamin, vagy bázikus anorganikus vegyület, pl. nátriumkarbonát vagy nátriumhidrogénkarbonát lehet. Szerves tercier bázisok esetében a savmegkötőszer feleslege képezheti egyidejűleg az oldószert. A találmány szerinti új ketoximészterek vízben igen rosszul oldódó vegyületek, de a szokásos szerves vagy szervetlen savakkal, mint ecetsavval, borkősavval, citromsavval, foszforsavval, metánszulfonsavval, sósavval vagy brómhidrogénsavval vízben a gyógyászatilag szükséges mértékben oldódó, kristályos sókat képeznek. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag nem toxikus savakkal képezett sóik (klórhidrát, szulfát, foszfát, etánszulfonát, fumarát, maleát, szukcinát, tartarát, aszkorbát stb.) alakjában, vagy kvaterner vegyületté alakítva alkalmazhatjuk. A sókat, illetve a kvaterner származékokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. Jelen találmány magába foglalja az I általános képletű vegyületek izomerjeit és az izomerek keverékeit is. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa: 2-(Propioniloxiimino)-3-izöbutil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-benzo(a)kinolizin. 25 5 g (0,015 mól) 2-hidroxiimino-3-izobutil-9,10--dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-benzo'(a)ikinolizin, 25 ml absz. benzol és 1,82 g (0,018 mól) trietilamin szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 1,53 g (0,0165 mól) propionsavklo-30 rid 7 ml absz. benzollal készített oldatát keverés közben, 5° alatti hőmérsékleten. Továbbiakban úgy járunk el, mint az 1. példában. Termelés: 4,5 g op.: 100—101°. 3. példa: 2-(Propioniloxiimino)-3-izobutil-9,10-dietoxi-l,2,3,4,6,7-ihexahidro-benzo{a)kinolizin. 40 5 g (0,014 mól) 2-hidroxiimino-3-izobutil-9,10--dietoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-benzo(a)kinolizin, 25 ml absz. benzol és 1,7 g (0,017 mól) trietilamin szuszpenziójához 5° alatti hőmérsékleten 45 hozzácsepegtetjük 1,42 g (0,0154 mól) propionsavklorid 7 ml absz. benzollal készített oldatát keverés közben. A továbbiakban úgy járunk el, mint az 1. példában. Termelés: 3,4 g, op.: 112— 113°. 50 4. példa: 2-(3,4,5-Trimetoxibenzoiloxiimino)-1 3-etil-9,10--dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidr o-benzo (a)kinolizin. 55 5 g (0,0164 mól) 24iidroxiimino-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidr o-J benzo(a)kinolizint oldunk 50 ml absz. piridinben, 5° alá hűtjük és 4,2 g (0,0182 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoilklorid 34 60 ml absz. piridinnel készített oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. Másnapig állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Jeges vízre öntjük, benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot bepároljuk, a maradékot etanolból kristályosítjuk. 65 Termelés: 5,1 g, op.: 164°. 2-(acetiloxiimino)-3-metil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-benzo(a)kinorizm. 5 5 g (0,0172 mól) 2-hidroxiimino-3-metil-9,10--dimetoxii-l,2,3,4,6,7-hexahidro-benzo:(a)kinolizin, 25 ml absz. benzol és 2,12 g (0,021 mól) trietilamin szuszpenziójához keverés közben hozzá-10 csepegtetjük 1,49 g (0,019 mól) acetilklorid 7 ml absz. benzollal készített oldatát 5° alatti hőmérsékleten. Az elegyet fél órán át 0—5° között tartjuk, majd 2 órán át rázatjuk szobahőmérsékleten. Másnapig állni hagyjuk, utána fél 15 órán át forraljuk vízfürdőn, végül jeges vízre öntjük és benzollal extraháljuk. A párlási maradékot etanol-etilacetát keverékéből kristályosítjuk. Termelés: 2,9 g, op.: 215°.' 20 2. példa:
