154296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 9,9-dioxifentiazin-bázisok előállítására

154296 A találmány értelmében az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket önmagukban ismert eljárási műveletekkel nyerhetjük, oly módon, hogy a vegyületből optikailag aktív savakkal szerves vagy vizes szerves oldószeres közegben sókat képezünk és ezeket frakcionált kristályosítással választjuk szét az optikai antipodusokra. Ilyen sóképzésre pl. az alábbi általános képletű optikailag aktív aciloxidikarbonsavak alkalmasak: COOH [. táblázat Hatóanyag Adag Tartási idő Kontroll racem (III)—HCl (—)—(III)—HCl (+)-(III)-HCl l'O mg/kg 10 mg/kg 10 mg/kg 23% 51% 40% 70% perazinnal kiváltható katalepszia befolyásolása alapján (III. táblázat) is kimutatható. II. táblázat Hatóanyag Adag Nyugtatás Kontroll — +++ 10 racem (III)—HCl 10 mg/kg + ' (_)_(III)_HCl 10 mg/kg +++ (+)—<III)—HCl 10 mg/kg (CH—O—CO—R)„ COOH ahol R alkil- vagy ariigyököt jelent, n pedig 2, 3 vagy 4. Az ilyen savak példáiként elsősorban a dibenzoilborkősav és a di-p-toluol-borkősav említhetők. Alkalmazhatók az (I) általános képletű racemátok rezolválására azonban más optikailag aktív savak, pl. a brómkámforszulfonsav is. Az így kapott sók önmagukban, vagy más szervetlen vagy szerves savakkal képezett sókká történő átalakítás után, vagy pedig a felszabadított optikailag aktív bázisok alakjában használhatók fel gyógyszerekként. Az optikai antipodusök farmakodinamikai hatása egymástól és a racem kiindulóanyagtól is lényegesen eltérő. így pl. a 9,9-dioxo-10-(2'-dimetilamino-2'-metil-etil-l')-fentiazin — ezt a vegyületet az alábbiakban (III) megjelöléssel fogjuk említeni — jobbraforgató alakja erősebb izgató hatást gyakorol a központi idegrendszerre, mint akár e vegyület racemátja, akár a balraforgató izomer. Fehér egereken, amelyeket előzetesen etilalkohollal kezeltek, a forgópálcás kísérletben a (+)-alak mutatja a legerősebb antagonizáló hatást, amint ezt az alábbi I. táblázat adatai szemléltetik : 15 20 25 A fenti táblázatban szemléltetett rezerpin-antagonizáló hatást 18 + 2 g súlyú fehér egereken vizsgáltuk, 3 mg/kg rezerpin s. c. beadásával. A teljesen kialakult nyugtató hatás (-|—|—h) bekövetkezte után i.p. adtuk be a hatóanyagot; élénkítő hatás: —. III. táblázat 35 40 45 50 Ezt a kísérletet 18±2 g súlyú fehér egereken végeztük, orálisan beadott 3 ml/kg etilalkohollal történő előzetes kezeléssel; a hatóanyagot i.p. adtuk be az állatoknak; a tartási időt százalékban adtuk meg (tartási idő alkohol beadása nélkül: 100%). Ennek a hatóanyagnak a határozott központi izgató hatása a rezerpin-antagonizmus alapján (II. táblázat), valamint a patkányokon butiril-Antikatalepsziás hatás Hatóanyag Adag Katalepszia Kontroll — 100% 30 racem (III)—HCl 10 mg/kg 43% (-)-(III)—HCl 10 mg/kg 36% (+)-(III)-HCl 10 mg/kg 28% 60 65 Az antikatalepsziás hatást butirilperazinnal szemben mértük, 160 ±20 g súlyú patkányokon. A vizsgálandó hatóanyagot i.p. adtuk be, majd ezt követően 5 mg/kg butirilperazint adtunk be s.c. az állatoknak. A katalepsziás hatást százalékban mértük (butirilperazin = 100%). Hasonló jelentős különbségek mutathatók ki más optikailag aktív (I) általános képletű hatóanyagok esetében is. A fenti kísérleti eredmények bizonyítják, hogy a racem bázisoknak a találmány szerinti módon optikailag aktív antipodusokra való szétválasztása lehetőséget nyújt arra, hogy ezeket a vegyületeket klinikailag meghatározott különleges hatások elérésére a racemátok helyett előnyösebben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: (—)~9,9-dioxo-10-<(2'-dimetilamino-2'-metil-etil-l')-fentiazin. 85 g 9,9-dioxo-10-'(2'-dimetilamíno-2'-metil-etil-l')-fentiazint 2800 ml acetonban oldunk és 116 g dibenzoil-d-borkősav 1400 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet több órán át állni hagyjuk, majd a levált színtelen 2