154281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamidok előállítására
5 Az ergotamint 0,3—0,5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az oszlopról, majd hígított acetonból átkristályosítjuk. Jellegzetes derékszögű élű kristályokat kapunk 172—176° olvadásponttal (bomlás közben); ergotaminnal keverve nem mutatkozik olvadáspontcsökkenés. Vékonyrétegkromatográfiai viselkedése szilikagél és alumíniumoxid lemezeken azonos a hiteles összehasonlító anyagéval. A kristályokat 80°-on nagyvákuumban megszárítva (a kristályvíz és a kristály aceton eltávolítására) az infravörös színképe nujol szuszpenzióban azonos a vízmentes ergotaminéval. Ultraibolya színképe: Amdx = 312 m/u, log e = 3,91 metanolban. M20D = —152,2° (c = 1 kloroformban). 2. példa: Ergotaminin és ergotamin a) 6-Metil-zl8 ' 9 -ergolén-8-karbonsavklorid-hidroklorid és d-lizergsavklorid-hidroklorid Keverővel, hőmérővel, csepegtető tölcsérrel és kalcium-kloridcsővel felszerelt szulfuráló lombikba 56 ml vízmentes tetrahidrofuránt teszünk, 0°-ra hűtjük, és keverés közben előbb 18 ml frissen desztillált foszfortrikloridot, majd 70 ml vízmentes kloroformot csepegtetünk 0°-on hozzá. Ezután a reakciókeverékhez hozzáadjuk egyenlő súlymennyiségű 6-metil- A 8 ' 9 -ergolén-84carbonsav és d-lizergsav nagyvákuumban szárított 10 g keverékének szuszpenzióját 50 ml vízmentes kloroformban, amikoris a hőmérséklet átmenetileg kissé megnő. A reakciókeveréket ismét 0°-ra hűtjük, erőteljes keverés közben 0°-on 30 perc alatt hozzáadjuk 9,35 g frissen szublimált foszforpentakloridnak 24 ml foszfortriklorid és 62 ml vízmentes kloroform keverékével készült oldatát, és a sötétzöld-sötétbarnává vált keveréket még 4 óra hosszat 0°-on tovább keverjük. Hogy a keletkezett savklorid-hidroklorid-keveréket minél teljesebben kikristályosítsuk, 400 ml vízmentes petrolétert adunk hozzá, és további 15 percig keverjük. Szűrés után a maradványt a levegő lehető kizárásával vízmentes petroletérrel alaposan mossuk, és 20°-on vákuumban, majd nagyvákuumban súlyállandóságig szárítjuk. A kapott sötétszürke por az ultraibolya színképében d-lizergsavklorid-hidroklorid és 6--metil- A 8 ' 9 -ergolén-8-karbonsavklorid-hidroklorid kb. 1:1 arányú keverékének bizonyul; maximumok 295 m; u-nál (log e = 3,73) és 325 m^-nál (log e = 3,65) vízmentes dimetilszulfoxidban. b) Ergotaminin és ergotamin A peptidalkaloidba való átalakítás céljából a 2a) szerint kapott savklorid-hidroklorid-keverékből 11,5 g-ot és 8,04 g 2-amino-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,í6-dioxo-oktahidro-oxazolo [3,2--a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot 105 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót —10°-ra hűtjük, és —10°-on keverés közben 14,7 ml vízmentes piridint csepegte-6 tünk hozzá. Ezután a reakciókeveréket előbb 0°-on V2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat reagálni hagyjuk. Feldolgozás céljából előbb 125 ml metilénkloridot és 22,5 ml 5 piridint adunk hozzá, és 5 percig keverjük, majd 125 ml 2 n szódaoldatot adunk hozzá és V2 óra hosszat keverjük. A kétfázisú keveréket 500 ml metilénkloriddal hígítjuk, jól összerázzuk, és a választótölcsérbe leválasztott vizes fázist még 10 négyszer 500—500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat 125 ml konyhasóoldattal utánmossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradványt a piridin eltávolítására 15 egyszer toluollal felvesszük, majd nagyvákuumban 80°-on megszárítjuk. így világos vörösesbarna port kapunk, amely az ultraibolya színképe és vékonyrétegkromatográfiai elemzések szerint gyakorlatilag csak ergotáminból és ergota-20 mininbői áll. Metanolból átkristályosítva gyakorlatilag tiszta ergotaminint kapunk 227—228°olvadásponttal (bomlás közben). [a]20 D = +367° (c = 0,2 kloroformban). A termékből metilénklorid és metanol elegyé-25 bői való átkristályosítással tiszta ergotaminint kapunk, amelynek valamennyi fizikai jellemzője megegyezik az irodalomban közöltekkel. Az egyesített anyalúgokat, amelyek lényegében az ergotamint tartalmazzák, szárazra pároljuk, 14 i0 ml jégecetben oldjuk, és ergotaminszulfáttá való átalakítására hozzáadjuk 600 mg kénsavnak 70 ml metanollal készült oldatát. Nyomnyi menynyiségű hiteles ergotaminszulfáttal beoltva gyorsan bekövetkezik a kristályosodás. Éjjelen át "5 +5 fokon állni hagyjuk, leszűrjük, a csapadékot metanollal utánamossuk, és nagyvákuumban 80°-on megszárítva jó hozammal halványszürkére színezett, csaknem tiszta ergotaminszulfátot kapunk 197—198° olvadásponttal (bomlás 40 közben). Hiteles ergotaminszulfáttal keverve olvadáspontcsökkenés nélkül olvad. A szulfátból önmagában ismert módon felszabadított bázis minden tulajdonságában azonosnak bizonyul a természetes ergotaminnal. 45 3. példa: Ergosztin és ergosztinin 50 4,25 g tiszta 6-metil- A 8>9 -ergolén-8-karbonsavklorid-hidrokloridot és 3,20 g 2-amino-2-etil-5--benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c]^pirazin-hidrokloridot 40 ml vízmentes metilénkloridban szuszpendálunk, a 55 szuszpenziót —10°-ra hűtjük, és —10°-nál keverés közben cseppenként 5,4 ml vízmentes piridint adunk hozzá. A keveréket előbb 0°-on V2 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat továbbkeverjük. Feldolgozás céljából a 60 kenőcsös, sötétre színezett reakciókeveréket 35 ml metilénkloriddal és 8 ml piridinnel hígítjuk, és 5 percig keverjük. Ezután 150 ml metilénkloridot és 100 ml 2 n szódaoldatot adunk hozzá, és jól kirázzuk. A vizes fázist még háromszor 150— 65 150 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesí-3
