154281. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lizergsavamidok előállítására
154281 3 4 csóbb nyersanyagokból kiindulva az I általános képletű farmakológiailag nagy hatású vegyületek előállítását. Ez a találmány eljárási végtermékei önköltségi árának jelentős csökkenését 5 eredményezi. A II általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten kristá-10 lyos anyagok, és erős szerves vagy szervetlen savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak. A sóképzésre például szervetlen savak — hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav — vagy erős szerves savak — oxálsav, 15 borkősav, metánszulfonsav stb. — használhatók. ciókörülmények között közömbös szerves oldószerben, mint pl. kloroformban, klórozzuk. Eddig az I általános képletű farmakológiailag nagy hatású vegyületeket, mint pl. ergotamint, ergozint, ergosztint vagy ergovalint csak a d-lizergsav reakcióképes funkcionális savszármazékainak a II általános képletű vegyületek sóival való reakciója útján állították elő. A fent említett reakcióképes funkcionális savszármazékok előállítására kiindulási anyagként használt d-lizergsavat d-lizergsavamidok hidrolízise útján kapták, az utóbbit különféle Claviceps-törzsek tenyészetének szüredékéből izolálták. Ennek az eljárásnak különféle hátrányai vannak: A d-lizergsav aránylag rosszul kristályosodó és ezért nehezen szűrhető, szűrés közben bizonyos mértékben bomlékony anyag. Azonkívül a d-lizergsav könnyen d4zolizergsavvá izomerizálódik, és ezáltal a további reakciók során a d-lizergsavszármazékok hozama természetesen csökken. Minthogy a d-lizergsavnak a fent említett módon való előállítására szükség van az amidhasadás lépésére, az így kapott d-lizergsav viszonylag drága kiindulási anyag. A jelen találmány szerinti eljárás ellenben előnyösen 6-metil- A 8 ' 9 -ergolén-8-karbonsavklorid4iidroklorid és d-lizergsavklorid^hidroklorid keverékéből indul ki, amelyet a következőképpen kapunk: A Claviceps paspali Stevens et Hall NRRL 3080 törzsének (deponálva: United States Department of Agriculture — Northern Utilization Research and Development Division, Peoria, 111.) [H. Kobel, E. Schreier és J. Rutschmann, Helv. Chim. Acta 47, 1062 (1964)] tenyészeti szüredékéből könnyen közvetlenül és jó hozammal 6-metil-A8-9 -ergolén-8-karbonsav, illetve ennek d-lizergsavval alkotott keveréke nyerhető. Az így kapott nyers, d-lizergsavval szennyezett 6-metil-zl8 ' 9 -ergolén-8-karbonsav közvetlenül és költséges további elválasztási műveletek nélkül felhasználható, és — a d-lizergsavval ellentétben — kiválóan szűrhető, ami a d-lizergsavval való szerkezeti hasonlóság alapján semmiképpen sem volt előrelátható. Azonkívül nem izomerizálódhat közvetlenül, hanem csak a d-lizergsavon át a nemkívánatos d-izolizergsavvá. A 6-metil- A 8 ' 9 -ergolénkarbonsav — izoformája nem létezik — átalakulása d-lizergsavvá megfelelő kezeléssel nagymértékben elkerülhető. A találmány szerinti kondenzáció során bekövetkező spontán, teljes és irreverzibilis átvándorlása a kettőskötésnek az ergolén-váz 8,9-helyzetéből a 9,104ielyzetébe meglepő, mivel a savlekötőszert fokozatosan adagoljuk, és mindig azonnal lekötődik (a kondenzáció során 3 mól HCl szabadul fel). Eszerint sohasem állnak be olyan körülmények, amelyek az eddigi tapasztalatok értelmében [H. Kobel, E. Schreier, J. Rutschmann Helv. Chim. Acta 47, 1052 (1944)] kiváltanák a kettőskötés fentemlített vándorlását. A fenti tényekből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi könnyen hozzáférhető és az eddig alkalmazottaknál jelentősen ol-Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását szemléltetik, a találmányt azonban semmiképpen sem kívánják korlátozni, valamennyi hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg, és korrigálatlanok. Az I általános képletű vegyületeknek az olvadáspontjai általában 200° körül vannak, és inkább bomláspontoknak tekinthetők, azaz a felhevítés ütemétől függően néhány fokkal ingadozhatnak. Az olvadáspontokat nyitott csövecskékben határoztuk meg Tottoli-féle olvadáspontkészülékben. Ergotamin és ergotaminin 1,63 g tiszta 6-metil- A 8 ' 9 -ergolén-8-karbonsavklorid-hidrokloridot és 1,84 g 2-amino-2--metü-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloridot 25 ml vízmentes metilénkloriddal együtt —10°-ra hűtünk, és ehhez a keverékhez keverés közben ezen a hőmérsékleten 3,7 ml vízmentes piridint csepegtetünk. Ezután 0°-on fél óra hoszszat, majd szobahőmérsékleten még 3 óra hoszszat keverjük. Feldolgozás céljából a reakciókeveréket metilénkloriddal hígítjuk, és előbb vizes szódaoldattal, majd vizes konyhasóoldattal extraháljuk. A vizes fázisokat még kétszer metilénkloriddal kirázzuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük, . megszárítjuk, és az oldószert vákuumban kíméletesen ledesztilláljuk. Az amorf maradványt harmincszoros mennyiségű alumíniumoxidon (aktivitása I) kromatografáljuk. Az ergotaiminint 0,1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk az oszlopról, és további tisztítás céljából metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Halványsárga kristályokat kapunk 229—230° olvadásponttal (bomlás közben); természetes ergotamininnal keverve nem mutatkozik olvadáspontcsökkenés. Vékonyrétegkromatográfiai viselkedése szilikagél és alumíniumoxid lemezeken azonos az összehasonlító anyagéval. Ultraibolya színképe metanol és metilénklorid elegyében (1:1) Xmax = 312 m/t, log e = 3,90. Infravörös színképe nujol szuszpenzióban azonos az összehasonlító anyagéval. [«]20D = +372° (c = 0,5 kloroformban). 10 15 20 25 30 35 40 45 S0 55 60 30 l. példa: 2
