154270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metil-ösztrén-származékok előállítására
154270 3 4 azonban a kapott vegyület a 3-helyzetű védőcsoport lehasítása nélkül, közvetlenül is kiindulóanyagként a találmány szerinti eljárásban. A találmány értelmében tehát a 17-oxo-ösztr én-vegyületeket redukció útján a megfelelő n^-hidroxi-vegyületekké, vagy pedig alkilezés útján a megfelelő 17/?-hidroxi-17a-alkil-vegyü~ letekké alakítjuk. A 17-keto-csoport redukciója bármely ilyen célra alkalmas redukálószerrel való kezelés útján történhet. Redukálószerként előnyösen alkálifémbórhidrideket vagy alkálifémalumíniumhidrideket használhatunk. 1 Iß-hídroxi-17ct-alkil-vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy valamely telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-gyök fémszármazékát addicionáljuk a kiindulóanyagként alkalmazott vegyület 17-keto-csoportjára. Ez a fémszármazék valamely magnéziumhalogenid, pl. a szóban forgó szénhidrogén magnéziumbromidja, vagy pedig a megfelelő litiumszármazék lehet. A 17/?-hidroxi-17a-alkinil-vegyületek előállíthatók oly módon is, hogy a 17-oxo-szteroidot a bevinni kívánt csoportnak megfelelő alkin-vegyülettel reagáltatjuk alkálifém vagy valamely alkálivegyület, pl. alkáliamid vagy alkálialkoholát jelenlétében. A 17-helyzetbe bevihető telített vagy telítetlen szénhidrogén-gyökök példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etinil-, propinil-, propargil- és butinil-csoport említhetők. Ha a kiinduló vegyület a 3-helyzetben oxo-csoportot tartalmaz, akkor ezt a fent leírt átalakítási reakciók lefolytatása előtt átmeneti védelemben részesítjük, előnyösen 3-enoléter-csoporttá alakítás útján; ezt a csoportot azután szerves vagy szervetlen savval való kezeléssel ismét lehasíthatjuk. Az így kapott 17/?-hidroxi- vagy 17^-hidroxi-17a-alkil-vegyületek a 17-hidroxil-csoporton kívánt esetben észterezhetők is. Az észterezésre előnyösen valamely 1—18 szénatomos szerves karbonsav, pl. ecetsav, vajsav, trimetilecetsav, kapronsav, kaprilsav, laurilsav, palmitinsav, sztearinsav, hexahidrobenzoesav, eiklopentil-propionsav, ciklohexil-ecetsav, admantán-karbonsav, fenilecetsav, fenilpropionsav, borostyánkősav és adipinsav alkalmazható. Az észterezési reakció a szokásos módon folytatható le, pl. olyképpen, hogy a 17-hidroxil-vegyületet a megfelelő savkloriddal vagy savanhidriddel reagáltatjuk szerves tercier bázis. pl. piridin vagy kinolin jelenlétében. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 6 g magnéziumhoz 90 ml tetrahidrofuránt adunk, majd ehhez lassan hozzáadjuk 19 ml etilbromid és 90 ml tetrahidrofurán elegyét. A hozzáadás folyamán a reakcióelegyet a forrpontnak megfelelő hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kapott oldatot azután dekantáljuk. 100 ml tetrahidrofuránon át acetiléngázt buborékoltatunk 2 óra hosszat, majd a fent említett módon előállított etilmagnéziumbromid-oldatot lassan hozzáadjuk. Az ily módon kapott elegyhez 5 g J4 -6a-metil-16,16-metilén-17-oxo-ösztrén 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá 0 C° hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 15 óra hosszat hagyjuk szobahőfokon állni, azután jeges vízzel lehűtjük és telített ammóniumkloridoldatot adunk hozzá. A vizes elegyet szerves oldószerrel extraháljuk és a kivonatot 360 g sziliciumdioxidon kromatografáljuk. A petroléter és benzol 1:1 arányú elegyével eluált frakciót metanolból átkristályosítjuk. Ily módon z)4 -6a-metil-16,16-metilén-17/?-hidroxi-17a-etmil-ösztrént kapunk, amely 79—87 C°-on olvad; [a]o = —9° (kloroform). 2,15 g fenti vegyület 15 ml piridinnel készített oldatához 4,15 g eeetsavanhidridet adunk. Az elegyet 8 óra hosszat keverjük 35 C° hőmérsékleten, majd 25 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet ismét 2 óra hosszat keverjük, majd 100 rnl vizet adunk még hozzá és éterrel extraháijuk. Az éteres fázist elkülönítjük, 2 n sósavoldattal, azután n nátriumhidroxidoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, végül szárazra bepároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk; ily módon a A ''-6e-metil-16,16-metilén-17/?-hidroxi-17ee-etinil-ösztrén 17-acetátját kapjuk. A fent leírthoz hasonló módon állíthatók elő a trimetilecetsavval, kaprilsavval, /?-fenilpropilsavval és borostyánkősavval képezett 17-észterek is. 2. példa: Az 1. példában leírthoz hasonló módon eljárva, zf''-8a~metil-16,16-metilén-17-oxo-ösztrént a megfelelő n^-hidroxi-na-allil, ül. 17/?-hidroxi_ -17a-butinil-vegyületté alakítunk át, allilmagnéziumbromid, ill. butinilmagnéziumbromid segítségével. 3. példa: 0,53 g J/ '-3,17-dioxo-6a-metil-16,16-metilén-ösztrén 3 ml dioxánnal készített oldatához 0,6 ml etil-ortoformiátot, valamint 0,6 ml dioxán és 0,25 ml etanol elegyében oldott 6 mg p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 1 óra hoszszat rázatjuk. Ezután 0,2 ml piridint adunk hozzá, majd vákuumban szárazra pároljuk be az elegyet. A maradékot metanol és etanol elegyéből átkristályosítva, a kiindulóanyag 3-enol~ -etiléterét kapjuk. 0,25 g fenti módon kapott enolétert 14 ml 96%-os etanolban oldunk, majd 0,5 g nátriumbórhidrid 15 ml 70%-o-s etanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd sósavval megsavanyítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk; a maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva, 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
