154266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilalanin-származékok előállítására

3 154266 4 A találmány szerinti eljárás első lépésében az (1) képletű 3,4-diszubsztituált benzoldiazoniümhalogenidet, amely képletben R és R' hidrogén vagy alkil-csoport, vagy együttesen az oxigénatomokhoz kapcsolódva metilén-csoport, míg X bróm- vagy klóratom, oldott állapotban legalább ekvimolekuláris mennyiségű metakrilnitrillel reagáltatjuk, ily módon a diazo-caoportot szubsztituálhatjuk és a (2) általános képletű 3,4-diszubsztituált vegyületet állítjuk elő. A szubsztitúciós reakciót úgy hajtjuk végre, hogy vizes oldatban mintegy ekvimoláris menynyiségben a metakrilnitrilt és a megfelelő benzoldiazoniumhalogenidet reagáltatjuk. Ezt a reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy a benzoldiazoniumhalogenid 0—10 C°-ra lehűtött oldatát vízben és kis mólysúlyú szerves oldószer elegyében oldott metakrilnitrilhez adagoljuk. Az oldószerre példaképpen a következőket soroljuk fel: rövidláncú alifás ketonok, mint aceton, dietilketon, metilizopropilketon és metilizobutilketon, rövidláncú alkanolok, mint metanol, etanol, propanol, izopropanol, N,N-dialkil-alkanoilamidok, mint dimetilformamid és dimetilacetamid és hasonló vegyületek. A reakciót előnyösen réz (I) sók jelenlétében hajtjuk végre, a rezsó anionját pedig előnyösen úgy választjuk meg, hogy a felhasznált benzoldiazoniumhalogenid anionjával megegyezzen. A szubsztitúciós reakció kivitelezése során előnyös az, ha egy mól benzoldiazoniumhalogenidre számítva megközelítőleg 1 mól réz (I)-sót használunk fel, a hőmérsékletet pedig 25 C°-ra szabályozzuk. A reakció azonban könnyen lefolytatható 10—100 C° között bármely hőmérsékleten. A reakció akkor fejeződik be, amikor a nitrogéngáz-kifejlődés megszűnik. A reakció teljessé tétele után az egész reakcióelegyet 2 pH-értékre savanyítjuk és a képződött terméket vízzel nem elegyedő oldószerrel extraháljuk. Megfelelő oldószerként a következőket soroljuk fel: dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, rövidláncú alifás savak észterei, mint metilacetát, propilacetát, butilacetát, metilpropionát, etilpropionát és hasonló oldószerek. A terméket tartalmazó kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris olajos maradékként a kívánt alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4-diszubsztituált) propionitrilt nyerjük. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek közé az alábbiak tartoznak: alfa-klór-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4--hidroxifenil)-propionitril, alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-propionitril, alfa-klór-alfa-metil-béta-'(3,4--metiléndióxifenil)-propionitril, alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4--dihidroxifenil)-propionitril, alfa-bróm-alfa-metil~béta-(3-metoxi-4--hidroxifenil)-propionitril, alfa-bróm-alfa-metil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-propionitril, alfa-bróm-alfa-metil-béta-(3,4--metiléndioxidfenil)-propionitril, alfa-bróm-alfa-metil-béta-(3,4-dihidroxifenil)-propionitril, A fenti módon előállított termékeket vagy kristályosítás után, vagy pedig közvetlenül felhasználhatjuk a következő műveleti lépésben. A találmány szerinti eljárás második lépésében a képződött alfa-halogénpropionitrilt ammóniával visszük reakcióba, amikoris az alfa-halogén szubsztituenst alfa-amino-szubsztituensre cseréljük ki. Az ammonolízises reakció kivitelezése során az alfa-halogén-vegyületet folyékony ammóniával vagy ammónia vizes oldatával reagáltatjuk. A reakció lefolytatásához 1 mól alfa-klórvegyületre számítva legalább 1 mól ammóniát használunk fel, azonban célszerűen az ammóniát moláris feleslegben alkalmazzuk abból a célból, hogy a reakciót teljessé tegyük. Az ammonolízises reakció könnyen végbemegy és már szobahőmérsékleten lefolyik, amikor az alfa-halogén-vegyületet az ammóniával összekeverjük. A reakciókomponensek elkeverése után a reakcióelegyet állni hagyjuk, a pihentetési idő néhány órától néhány napig terjedhet abból a célból, hogy a reakció lefolytatását teljessé tegyük. Folyékony ammóniával véghezvitt reakció ecetén a kiválasztott alfa-halogénpropionitrilr folyékony ammónia feleslegével elkeverjük és szobahőmérsékleten 5 napig állni hagyjuk. A termék könnyen kinyerhető, ha az ammóniafelesleget ledesztilláljuk és a desztillálásnál kapott maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. A fenti eljárás változataként az ammonolízises reakciót vizes oldatban végezzük. Ilyen esetben a kiválasztott alfa-halogénpropionitrilt ammóniumhidroxid, ammóniumklorid és alkálifémcianid vízben és rövidláncú alkanolban képzett keverékéhez adjuk 25 C° körüli hőmérsékleten. Abban az esetben, ha a reakciót izopropanol-víz elegyben hajtjuk végre, akkor a termék a reakciókeverékből már képződés közben kiválik és szűréssel kinyerhető. A kiszűrt anyagot izopropanolból átkristályosítjuk. Az ammonolízises reakció során a (3) általános képletű terméket kapjuk. Ilyen vegyületekre példaképpen az alfa-amino-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4--hidroxifenil)-propionitrilt, alfa-amino-alfa-metil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-propionitrilt, aifa-amino-alfa-metil-béta-(3,4-metiléndioxi-fenil)-propionitrilt és az alfa-amino-alfa-metil-béta-(3,4-dihidroxifenil)-propionitrilt említjük meg. A fent leírt alfa-aminopropionitrileket úgy alakíthatjuk át alfa-metil-3,4-dihidroxifenil-alaninná, hogy a nitril-szubsztituenst karboxil-csoporttá hidrolizáljuk és a 3- és 4-helyzetben levő alkoxi-szubsztituenst hidroxil-helyettesítővé alakítjuk át. így pl. a kiválasztott alfa-amino-alfa-metil-béta^(3,4-diszUbsztituált-fenil)-propionitrilt különleges módon koncentrált sósavval (koncentrált sósavat sósavgázzal telítünk) kezeljük, majd gőzfürdőn mintegy 18 óra hosszat melegítjük. Az egész reakcióelegyet azután vízzel 10 15 20 25 30 £5 40 45 50 55 6ö 2