154266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilalanin-származékok előállítására

5 154266 6 hígítjuk és az oldat pH-értékét koncentrált ammóniumhidroxiddal 6,5-re állítjuk be. A kapott alfa-metil-3,4-diszubsztituált-fenilalanin az oldatból kikristályosodik és szűréssel kinyerhető. Ha kiindulóanyagként alfa-amino-alfa-metil-béta-(3,4-dihidroxilfenü)-propionitrilt alkalmazunk, akkor a fenti módon végtermékként alfa-metil-3,4-dihidroxifenilalanint nyerünk. A 3- és 4-helyzetben alkoxi-szubsztituenst tartalmazó propionitrileket a megfelelő diszubsztituált alfametilfenilalaninná hidrolizáljuk. A hidrolízist úgy végezzük, hogy az alkoxi^szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket 48%-os hidrogénbromid oldattal mintegy 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amikoris az éterjellegű szübsztituensék lehasadnak és alfa-metil-3,4-dihidroxifenilalanint nyerünk, amely vízből átkristályosítható. Olyan esetben, amikor a megfelelő propionitril hidrolízisével alfa-amino-alfa-metil-béta-(3,4--metiléndioxifenil)-propionsavat nyerünk, akkor kívánt termék hidrogénjodid és vörösfoszfor keverékkel visszafolyató hűtő alatt való kezelés útján nyerhető ki. A reakció mintegy 3 óra hosszat tart. A kapott reakcióelegyből a vörös foszfort kiszűrjük, amikoris a kívánt alfa-metil-3,4-dihidroxifenilalanint kapjuk. A fenti módon előállított alfa-metil-3,4-dihidroxilfenilalanin a racém formában van. Az optikailag aktív L-izomért a racemát túltelített vizes vagy vizes-alkoholos oldatából közvetlen kristályosítással nyerhetjük ki, ha a túltelített oldatot a kívánt L-izomér kristályaival beoltjuk. 1. példa alfa-klór-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4--hidroxifenil)-propionitril 70 g 3-metoxi-4-hidroxi-anilint 100 ml koncentrált sósavban 0—5 C° hőmérsékleten szuszpendálunk. A kapott szuszpenziót 100 ml vízben oldott 35 g nátriumnitrithez adjuk, amikoris a diazoniumkloridsót állítjuk elő. A kapott diazoniumkloridsó oldatát 25 C°-on lassú ütemben 31 ml metakrilnitril, 40 g nátriumacetát, 15 g réz (I)-klorid, 250 ml aceton és 100 ml víz keverékéhez adagoljuk. Az oldatot addig tatjuk keverés ben, amíg a nitrogéngáz fejlődése megszűnik. Az így képzett terméket úgy különítjük el, hogy az oldat pH-értékét sósavval 2-re állítjuk be, majd éterrel alaposan extraháljuk. Az alfa-klórpropionitrilt tartalmazó éteres kivonatot szárítjuk ás bepároljuk. A bepárlás során sötét színű olajos maradékot kapunk, amely a kívánt alfa-klóralfa-metil-béta-(3-metoxi-4-hidroxifenil)- propionitril. A nyersterméket vagy átkristályosítással elkülönítjük, vagy közvetlenül használjuk fel a megfelelő alfa-amino-származék előállítására. Hasonlóképpen, ha 3-metoxi-4-hidroxi-anilin helyett ekvimolekuláris mennyiségben 3,4-dihidroxianilint, 3,4^dimetoxianüint, 3,4-dietoxianilint, vagy 3,4-metléndioxi-anilint használunk fel kiindulóanyagként, akkor a megfelelő származékokat,, úgy mint az alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4-dihidroxifenil)-propionitrilt, alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-propionitrilt, alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4-dietoxifenil)-propionitril és az alfa-klór-alfa-metil-béta-(3,4-metiléndioxifenil)-propionitrilt nyerjük. Ha a fenti műveletek során sósav helyett koncentrált hidrogénbromidot használunk fel a megfelelő diazoniumbromidok előállítására, úgy az előbbiekkel azonos terméket kapunk. 2. példa alfa-amino-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4--hidroxifenil)-propionitril Mintegy 10 g alfa-klór-alfa-metil-béta-(3 metoxi-4-hidroxi)-propionitrilt 50 ml folyékony ammóniával elkeverünk és az oldatot közel 5 napon keresztül 25 C°-on állni hagyjuk. Az ammónia feleslegét a reakció lezajlása után a reakciókeverékből elpárologtatjuk és a terméket tartalmazó maradékot forró izopropanolban oldjuk, az oldatot az oldahatatlanul maradt szennyezések eltávolítása végett szűrjük, majd 0—5 C°-on hűtjük 18 óra hosszat, végül a kívánt termék kristályaival beoltjuk. Az alfa-amino-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-propionitril az oldatból lényegében tiszta állapotban kristályosodik ki. A termék olvadáspontja 122—125 C°. Ha az alfa-klór-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4-hidroxifenil)-propionitril helyett kiindulóanyagként az 1. példa második bekezdése szerint előállított vegyületeket használjuk fel, és a fenti műveleteket ismételjük, akkor a következő termékeket nyerhetjük: alfa-amino-alfa-metil-béta-(3,4-dimetoxifenil)-propionitril, alfa-amino-alfa -metil-béta-(3,4-dietoxifenil)- propionitril, alfa-amino-alfa-metil-béta-(3,4-metiléndioxifenil)-propionitril és az alfa-amino-alfa-metil-béta(3,4-dioxifenil)-propionitril. 3. pálda alfa-amino-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4--dihidroxifenil^propionitril (eljárás változat). 2,8 g nátriumcianid, 3,18 g ammóniumklorid, 7 ml vízzel hígított 4 ml koncentrált amóniumhidroxid és 5 ml izopropanol keverékéhez mintegy 100 g alfa-klór-alfa-metil-béta-(3-metoxi-4--hidroxifenil)-propionitrilt adagolunk. A reakciókeveréket 18 óra hosszat keverjük. A kapott alfa-amino-alfa-metil-béta- (3-metoxi-4-hidroxifenil)-propionitril az oldatból kiválik és szűréssel kinyerhető. A csapadékot egymást követően hideg vízzel és izopropanollal mossuk. A nyers terméket izopropanolból átkristályosítjuk, amikoris lényegében tiszta terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 124—126 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (3) általános képletű alfa-metil-alfa-amino-béta- (3,4-diszubsztituált-fenil)- pripionitrilek előállítására, amely képletben R és R' hidrogén vagy rövidláncú alkil-csoport, vagy a szubsztituensek együttesen metilén-csoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy az (1) általános képletű, 3,4-diszubsztituált benzoldiazonium-halo genidet, amely képletben R és R' a fenti jelen-10 15 20 2? S0 Í5 40 45 50 55 60 3