154240. lajstromszámú szabadalom • Eljárás akridán-származékok előállítására
7 154240 8 kulasúlyú polietilénglikolokkal (Carbowax-ok) kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra, főleg intramuszkuláris injekciók céljaira szolgáló ampullák előnyösen 0,5—10% hatóanyagot tartalmaznak éspedig előnyösen valamilyen vízben oldható só formájában. Adott esetben ezek megfelelő stabilizálószereket és pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Az alábbiakban a tabletták és a drazsék előállítási eljárását ismertetjük: a) 1000 g hatóanyagot, pl. 10-[N-(3,4diklórbenzil)-glicil]9,9-idmetil-akridán-hidrokloridot összekeverünk 550,0 g laktózzal és 292,0 g burgonyakeményítővel. A keveréket megnedvesítjük 8 g zselatin alkoholos oldatával és szitán granuláljuk. Szárítás után hozzákeverünk még 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid sziliciumoxidot, A keverékből 10 000 darab egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot (hidroklorid) tartalmazó tablettát préselünk, ezek kívánt esetben rovátkákkal lehetnek ellátva a finomabb adagolás megkönnyítésére. b) 1000 g hatóanyagból (pl. 10-[N-(3,4-diklór-fenil)-glicil]-akridán), 379,0 g laktózból és 6 g zselatin alkoholos oldatából granulátumot készítünk, ehhez szárítás után hozzákeverünk 10,0 g kolloid sziliciumdioxidot, 40,0 g talkumot, 60,0 g burgonyakeményítőt és 5,0 g magnéziumsztearátot. A keverékből 10 000 darab drazsé-magot préselünk, ezeket 533,5 g kristályos szaccharózból, 20,0 g sellakból, 75,0 g arab gumiból, 250,0 g talkumból, 20,0 g kolloid sziliciumdioxidból és 1,5 g színező anyagból készített sziruppal vonjuk be és megszárítjuk. Az így kapott drazsék súlya egyenként 240 mg és 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A következő példákban az (I.) általános képletű vegyületek előállítási eljárását közelebbről megvilágítjuk, anélkül azonban, hogy a találmányt magát e példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: a) 16,4 g (0,057 mol) 10-(klóracetil)-9,9-dimetil-akridánt, 24 g (0,136 mol) 3,4-diklórbenzilamint és 0,1 g káliumjodidot 100 ml etanolban oldunk és a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtőt alkalmazva. Ezután ledesztillálunk 80 ml etanolt, a kivált 3,4-diklórbenzilaminhidrokloridot leszívatjuk és 200 ml éterrel mossuk. A szűredéket keverés közben 50 ml 2n sósavval elegyítjük, mire a rosszul oldódó 10-[N-3,4-diklórbenzil)-glicil]-9,9dimetil-akridán-hidroklorid kiválik. Ezt leszűrjük, éterrel mossuk, a maradékot pedig metonol-éter elegyből átkristályosítjuk. Az anyag olvadáspontja 248°, bomlás közben. . Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket : 10-[N-(2,4-diklórbenzil)-glicil]-9,9-dimetil--akridán-hidroklorid, olvadáspont 235° közben; 10-(N-benzü-glicil)-9,9-dimetil-akridán-hidroklorid, olvadáspont 239° bomlás közben; 5 10- [N-(p-klórbenzil)-glicil] -9,9-dimetil-akridán-hidroklorid, olvadáspont 254° bomlás közben; 10-[N-(2,4-diklórbenzü)-glicil]-9-metil-akridán -hidroklorid, olvadáspont 230° bomlás közben; 10-[(2,2-di-(p-klórfenil)-etil)-glicil]-9,9-dimetil-10 -akridán-nidroklorid, olvadáspont 246° bomlás közben; 10-[N-(3,4-diklórbenzil)-glicil]-9-metil-akridán-hidröklorid, olvadáspont 248° bomlás közben; 9,9-dimetil-10-[-(3-piridil)-glicil]-akridán -15 -hidroklorid, olvadáspont 241 ° bomlás közben; 9-etil-9-metil-10-[N-(3,4-diklórbenzil)-glicil]-akridán-hidroklorid, olvadáspont 216° bomlás közben; 9..9-dimetil-10-[N-(5-klór-2-piridil)-glicil]-20 -akridán-hidroklorid, olvadáspont 180° bomlás közben; 9,9-dimetil-10-[(l'-oxo-3'-klórbenzilamino)-propilj-akridán- hidroklorid, olvadáspont 208° bomlás közben; 25 A felsorolt vegyületeket a 2. és 4. példában leírt módszerekkel 'is előállíthatjuk. b) A kiindulási anyagként szolgáló 10—klór-acetil)-9,9-dimetil-akridánt a következőképpen 30 állítjuk elő: 104,7 g (0,50 mol) dimetilakridánt feloldunk 500 ml abszolút benzolban és 62,0 g (0,55 mol) klóracetilkloriddal 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ez-35 utána szárazra pároljuk, a maradékot pedig metilénklorid-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ilymódon 128,7 g 10-(klóracetil)-9,9-dimetil-akridánt kapunk, olvadáspont 134—136°. 40 2. példa: 2,855 g (0,010 mol) 10-(klóracetil)-9,9-dimetil-akridánt (lásd 1. példa), 2,43 g (0,015 mol) 3,4-45 -diklór-anilint és 2,6 g (0,020 mol) diizopropil-etil-amint 20 órán át 130—140°-os olajfürdőben hevítünk. Lehűlés után a megszilárdult masszát 20 ml vízzel és 20 ml éterrel elegyeítjük és jól eldörzsöljük. Az oldhatatlan, részeket leszűrjük 50 és egymás után 25 ml vízzel és 25 ml éterrel mossuk. A szűrőn maradt anyagot ezután metilénklorid-hexán elegyből átkristályosítjuk. Ilymódon 10-[N-(3,4-diklórfenil)-glicil]-9,9-dimetil-akridánt kapunk, az anyag 240°-on olvad. 55 Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket : 9,9-dimetil-10-(N-fenil-glicil)-akridán, olvodáspont 197°; 60 10- [N-(p-klórf enil)-glicil] -9,9-dimetil-akridán, o. p. 216°; 10-[N-(4-klór-a, a, a-trifluor-m^tolil)-glicil]-9,9-dimetil-akridán, o. p. 166°; 10- [N-(5-klór-(2-p-klórf enoxi)-f enil)-glicil] -65 -9,9-dimetil^akrádán, o. p. 187°; 4
