154221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású helyettesített tetrazol-származékok előállítására
11 dimetilformamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, lassan hozzáadjuk 97,8 g (0,552 mól) 2,6-diklór-3Hmetil-fenol 150 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A hidrogén-fejlődés megszűnése után a kapott oldatot 100 C° hőmérsékletre hevítjük. Ehhez az oldathoz 55,0 g (0,276 mól) 2,4^diklór-kinazolin 275 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk és az elegyet 18 óra hosszat hevítjük 144 C° hőmérsékleten. A dimetilformamidot rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradákot forró benzollal extraháljuik. A kapott benzolos kivonatot ós a maradókat külön-külön dolgozzuk fel az alábbiak szerint: A benzolos kivonatot a szilárd termék kezdődő kiválásáig betöményítjük. A levált halványsárga kristályokat szűréssel elkülönítjük; 61,2 g 196,5—200 C°-on olvadó kristályos terméket kapunk. A szüredéket rotációs bepárlóban szintén bepároljuk és a kapott fekete gyantás maradékot benzolos oldatban 450 g alumíniumoxidon (Merck-féle gyártmány) fcromatografáljuk. A benzolos eluátumból 22,9 g 180—190 C°on olvadó terméket nyerünk ki, amelynek infravörös színképe azonos a fentebb említett, 196,5—200 C-on olvadó termékével. A fentebb említett forró benzolos kivonás maradékát kloroform és víz közötti megoszlatásnak vetjük alá. A kloroformos réteget elkülönítjük, szárítjuk és szárazra bepároljuk. A szilárd maradókot „Skellysolve B" oldószerből átkristályosítva, 9,6 g színtelen, 198,4—201,5 C°-on olvadó terméket kapunk, amelynek infravörös színképe szintén azonos a fent említett 196,5— 200 C°-on olvadó termékével. Az ily módon kapott és egyszer átkristályosított 2,4ibisz-(2i,6-diklóir-3-<metil-fenoxi)-kinazolin összhozama 93,7 g. A fent említett 198,4—201,5 C° olvadáspontú termék egy részét „Skellysolve B" oldószerből kétszer átkristályosítjuk, az így kapott színtelen kristályos termék 199-^201 C°-on olvad. f) 1,3-bisz-í(2,6-diklór-3-metil-f enil)-2i,4-kinazolin-dion. 10 g 2,4-bisz-i(2,6-diMór-3-metil-fenoxi)-kinazolin 25 ml ásványolajjal készített szuszpenzióját nitrogén-légkörben 130 percig hevítjük 345— 350 C° hőmérsékleten, vö. A. W. .Chapman, J. Chem. Soc, (1920) 569 ((Chapman egy általános difenilamin-szintézist ír le, a csatolt rajz szerinti (C) reakcióképletben ábrázolt intramolekuláris átrendeződés alapján). A lehűlt reakcióelegyhez 100 ml „Skellysolve B" oldószert adunk, majd leszűrjük az elegyet. Az elkülönített szilárd terméket Soxhlet-extraktorban 17 óra hosszat extraháljuk „Skellysolve B" oldószerrel. A kapott kivonatot szárazra pároljuk; 4,0 g narancsszínű szilárd terméket kapunk. Az így kivont anyag ugyanolyan infravörös színképet mutat, mint a Soxhlet-extraktorban visszamaradt 3,5 g maradék. A kivont anyagot acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk 12 aktívszenes derítés mellett; az így kapott 1,3--bisz-<2í,6-diklór-3-metil-fenil)-2,4^kinazolin-dion 272—274 C°-on olvadó halványsárga kristályokat képez. 5 Elemzési adatok: a C22 H 14 Cl 4l N 2 0 2 • V2 C2 H 3 N képlet alapján számított értékek: C = 55,17%, H = 3,12%, Cl = 2i8,33%, N==7,O0%; talált értékek: C = 55,43%, H = 3,03%, 10 Cl = 28,30%, N='6,94%. g) N-', (2:,6-diklór-3-metil-fenii)-antranilsav. 47,4 g (0,0988 mól) l,3-bisz-(2,6-diklór-3-metil-15 -fenil)-,2,4~kinazolin-dion 208 ml etilénglikol és 48 g káliumhidroxidot tartalmazó 48 ml víz elegyével készített szuszpenzióját 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután 40 g kálium-hidroxid 40 ml víz és 240 ml etilénglikol 10 elegyével készített oldatát adjuk hozzá és a forralást további 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet 17 ó;rá hosszat hagyjuk állni 25 C° hőmérsékleten, majd ismét 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ekkor 20 g 25 káliumhidroxid 20 ml víz és 120 nil etilénglikol elegyével készített oldatát adjuk hozzá és ismét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ez idő elteltével teljes oldódás következik be. Az utolsó forralási időszakban a 30 reakcióelegyben jelenlevő víz egy részét elpárologni hagyjuk. A lehűlt reakcióelegyhez 1 liter vizet adunk. Az oldatot leszűrjük és a szüredéket tömény sósavval 2 pH-értékre savanyítjuk. A levált 35 szilárd terméket elkülönítjük és 95%,-os etanolból átkristályosítjuk; 24,4 g terméket kapunk, amely 252—264 C°-on olvadó halványsárga tűkristályokat képez. A termék egy részét 95%-os metanolból aktívszenes derítés mellett újból át-40 kristályosítjuk, az így tisztított N-<2,6-diklór-3--metil-fenil)-antranilsav 256—256,5 C°-on olvadó sárga tűkristályokat képez. Elemzési adatok: a C^HuC^NOa képlet alap-45 ján számított értékek: C = 56,77%, H = 3,75%, Cl = 23,94%, N = 4,73%; talált értekék: C = 56,81%, H = 3,77%, Cl = 23,59%, N = 4,75%, 50 h) 2-((2,i 6-diklór-3-metil-anilino)-beinzamid. 16,7 g (0,0564 mól) Nw(2,6-diklór-3-metil-fenil)-antranilsavat 100 ml tionilkloridban szuszpen-55 dalunk és e szuszpenziót 20 percig hevítjük kb. 55 C° hőmérsékleten. Ezután 10 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, 100 ml benzolt adunk 60 hozzá és az elegyet ismét szárazra bepároljuk. A maradékhoz 0 C° hőmérsékleten 300 ml jéghideg tömény vizes ammóniumhidroxid oldatot adunk. Az elegyet 1,5 óra hosszat 0 C° hőmérsékleten, majd 4 óra hosszat 25 C°-on kever-, tí5 jük. A levált szilárd terméket elkülönítjük; 6
