154193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos vegyületek előállítására
154193 19 20 megszárítjuk, és a szerves oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó l-(2-metilamino-5-klór-f enil)-4-metil-3,4-dihidro-izokinolin 108—110°on olvad. e) Cisz- és transz-l-^-metilamino-S-klór-fenil^-metil-l^S^-tetrahidro-izokinolin 18,5 g l^(2^metilamino-5-klór-fenil)-4-metil-3,4-díhidro^izokinolint 200 ml 915%-os etanolban szuszpendálunk, és a kapott szuszpenzióhoz 7 g nátriumbórhidridet adunk. A kapott keveréket ezután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 2 n sósavval megsavanyítjuk. 2 n vizes nátronlúgot hozzáadva a pH-értéket 0-re állítjuk be, majd vákuumban térfogata 1/3-ára koncentráljuk, és az így kapott oldatot kétszer 1150—150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátriumkloriddal mossuk, nátriumszulfát fölött megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, mire olajos maradványt kapunk. A terméket dietiléter-pentán elegyből átkristályosítva 14 g iCÍsz-l-(2-metilamino-5-klór-feml)-4-metil-l,2i,3,44;etrahidro-izokinolint (olvadáspontja 142:—144°) és 2,2 g megfelelő transzizomert '(olvadáspontja dietiléter-pentán elegyből való átkristályosítás után 81—84°) kapunk. f) Cisz- és transz-l-i(:2-metilaminoj 5-klór-fenil)-'2-karbometoximetil-4-metil-l,2,3,4-<tetrahidro-izokinolin A 15 e) példa szerint előállított 2 g cisz-l-(2--metilamino-5jklór-fenil)-4-metil-l,2,3,4-4;etrahidro-izokinolint 20 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz 1,7 g metilbrómacetátot és 2 g trietilamint adunk. A kapott keveréket 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradványt 200 ml etilacetáttal és 100 ml vízzel keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétstzer 100—100 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és vízzel, majd telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután a szerves fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és vákuumban bepárologtatjuk. A visszamaradó termékhez 75 ml benzol-pentán elegyet f(l : 1) adva a cisz-l-(2imetilamino-5-^klór-fenil)-2^karbometoximetilJ 4^metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin kikristályosodik. Olvadáspontja ,11111'—illli3p . A megfelelő 99—1'0'2;° olvadáspontú transzvegyületet a fent leírt eljárással kapjuk, ha transz-l-(2^metilamino-5-klór-fenil)-4-metil-il ,2,3,4-tetrahidro-izokinolinból indulunk ki. g) Cisz-l-i(2-metilamino-54klór-fenil)-2-karboximetil-4-metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin A 15 f) példa szerint kapott cisz-l-(2-metilamino-54slór-feneil)-2-ikarbometoximetil-4-metil-lvX.SA-tetrahidro-izokinolinbol 2 g-ot 10 ml etanolban oldunk, és a kapott oldatot 10 ml vizes n nátronlúggal keverjük. A keveréket ezután 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 10 ml n sósavat adunk hozzá. Az erre kiváló kristályokat szűrőn elválasztjuk, és megszárítjuk. Az így kapott cisz-l-j(l2-imetilamino-,5^klór-fenü)-2-karboximetil-4-metiW ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 260^-2166 °-on. rfvad. h) Cisz-2^klór-i5,ll0-dimetil-i5,l 6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2, l-d]benzo([il ,4]idiazepin-6-on 5 A 15 g) példa szerint kapott 2 g cisz-l-(2-metilamino-5-klór-fenil)-2Hkarboximetil-4-metil-l-2,3,4-tetrahidro-izokinohnt 40 percig 200°-on hevítünk. Ezután a nyersteirméket 6 ml metilénklorid és 10 ml dietiléter elegyéből átkristályo-10 sítjuk, mire a cisz-2-klór-5,lD-dimetilH5,6,7,9,10,-14b-hexahidro-izokinoloi[2,l^d]benzo(l,4]diazepin-6-ont kapjuk. Olvadáspontja 179—1)8!10 . i) Transz^2Hklór-i5,il0-diametil-J5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinoloPl,1 ! -id]benzo'[ 1,4]diazepin-6-15 -on 10 g transz-l-/2^metilamino^5-klór-fenil/-2--Ikarbometoximetil-kHmetil-tl^^íS^-tietirahidro-izokinolint 0,11 g nátriumnak 100 ml metoxietanollal készült oldatában oldunk, és az így kapott 20 oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert, vákuumban elpároljuk. A kristályos maradványt 150 ml metilénkloridban oldjuk és a kapott oldatot kétszer 25 50—50 ml vízzel extraháljuk. A mosott szerves oldatot nátriumszulfát fölött megszárítjuk, majd az oldószer elpárologtatásával 30 ml-re koncentráljuk. Ezután 100 ml dietilétert adunk hozzá, a keletkező kristályokat szűrőre visszük, 30 és díetiléterrel mossuk. Az így kapott transz-2-^klór-t5,10-<d:imetil-5,6,7,9,10,14b-hexa,hidro-izoki-nola[2,l-d]benzoi[il,4]diazepki-45-on H87—189°-on olvad. Ugyanígy kapjuk a 15 f) példa szerint előállított vegyület cisz-izomerjéből a címben 35 megnevezett dsz-izomert, amelynek olvadáspontja 170—101°. 40 55 16. példa Egy tablettaösszetétel: 2^klór-l5-metil-(5,6,7,'9,10,14b-hexahidro-izokiinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-i6-on 5 g tragant 2, g 45 laktóz 84,5 g kukoricafeeményítőpor 5 g talkum 3 g magnéziumsztearát 0,5 g alkohol SD^30 50 desztillált víz a szükséges mennyiségben. Ebből pl. 500 db, egyenként 10 mg, vagy 200 db, egyenként 215 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát készíthetünk. Szabadalmi igénypontok: 1. El járás az I általános képletű vegyületeknek, adott esetben azok optikailag aktív vagy 60 diasztereoizomer alakjainak és/vagy savaddiciós sóinak előállítására — ebben a képletben Rí és 1R2 hidrogénatomot vagy metoxicsopartot, ÍRM és R4 hidrogénatomot vagy metiicsoportot, 65 R5 hidrogénatomot, 10
