154193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos vegyületek előállítására
11 nolin fehér prizmákban kristályosodik. Olvadáspontja 141—143°. f) l-;(2-Metilamino-5-klór-fenil)-2-karboximetil-J l,2,3,4Ttetrahidro-izokinolin 8 g l-(2-metilamino-5-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin, 10 g etilbrómacetát és 6,5 g trietilamin keverékét 75 ml etanolban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. A kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradványt 80 ml etanol és .32 ml 2 n vizes nátronlúg elegyében oldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat 60°-on melegítjük. Ezután az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, mire a kiindulási anyagnak egy kis hányada kikristályosodik. Ezt szűréssel eltávolítjuk, és a szűredékhez 32 ml 2 n sósavat adunk, mire az l-(2^metilaminoH5-klór-f enil)-2-karboximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin kicsapódik. g) 2-Klór-5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on A nyers l^(2-metilamino~5^klór-fenil)-2.4carboximetiH,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 1 óra hosszat 140°-on hevítjük. A kapott nyersterméket dietiléterben oldjuk, és száraz hidrogénkloridgáz bevezetésével kicsapjuk a 2-klór-5^metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzotl,4]di!azepin-6-on-hidrokloridot. Olvadáspontja 267—270°. A szabad bázist a hidrogériklorid vizes oldatából nátriumhidroxid hozzáadásával állíthatjuk elő. Vizes etanolból átkristályosítva a 2-klór-5--metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on 95—97°-on olvad. 10. példa (—)-2-Klór-5-metil^5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-b]benzo[l,4]diazepin-6~on-hidroklorid a) A racém l-(2-metilamino-5-klór-fenil)-:l,2,-3,4-,tetrahidro-izokinolin szétválasztása optikai antipódjaira 8,25 g d-borkősavnak 100 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 15 g (±)-l-(2~metilamino-5-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinnak 200 ml etanollal és 100 ml ímetilénkloriddal készült oldatát. E keverék bepárlása közben csak a (+)-bázis tartarátja csapódik ki. A csapadékot szűrőn elválasztjuk, és a bázist a sójából a sónak metilénklorid és híg vizes nátronlúg között való megosztása útján felszabadítjuk. A szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt nyers bázist etanolból átkristályosítva a <+)-l-.(2Hmetilamino-5^klór-fenil)-^l,2,.3,4-tetrahidroizokinolint kapjuk. M20 54 6 = + 27,3° (c = 2 etanolban), a (+)-bázis tartarát jának szűredékét vákuumban szárazra pároljuk, és a maradványt metilénklorid és híg vizes nátronlúg között megosztjuk. Ezután a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A lényegében a (—)-bázisból álló maradványt a fent leírthoz hasonló módon 1-borkősav hozzáadásával átalakítjuk az 1-tartaráttá. A (+^bázisnak a tartarátjából való felszabadításával azonos módon kapott (—)-l-(2-12 metilammo-5-klór-fenil)-l,2í,3,4-tetrahidro-izokinolin-bázis forgatása: [«]20 546 = —27,8°, (c = 2 etanolban). b) (+)-l-(2r-Me.tilamino-5-klór-fenil)-2-karb-5 oximetiH ,2,3,4-fetr ahidro-izokinolin 8 g ( + )-l-(2.-rnetilarnino-5-klór-feml)~l ,2,3,4--tetrahidro-izokinolin, 10 g etilbrómacetát és 6,5 g trietilamin keverékét 75 ml etanolban 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hevítjük. 10 Ezután a kapott oldatot szárazra pároljuk, a maradványt 80 ml etanol és 32 ml 2 n vizes nártonlúg elegyében oldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat 60°-on melegítjük. Ezután az alkoholt vákuumban elpárologtatjuk, mire a kiindulási 15 anyagnak egy kis hányada kikristályosodik, ez szűréssel eltávolítható. 32 ml 2 n sósav hozzáadására a vizes lúgos oldatból kicsapódik a {+)-l-(2.-metil-amino-5-kló.r-fenil)-2-karboximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin. [a "] 20 546 = + 20 64,5° (c = 1,3 etanolban). (c = 1,3 etanolban). c) ,(_)-2-Klóír-5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[il,4]diazepin-6-on-hidroklorid 25 A 10 b) példa szerint kapott (+)-l-,(2^metilamino-5-klór-fenil)-2i-karboximetil-l,2:,3,4-tetrahidro-izokinolint 1 óra hosszat 140°-on hevítjük. Ezután a nyersterméket acetonban oldjuk, és az oldatba száraz hidrogéngázt vezetünk. Erre ki-30 csapódik a ;(—)-2-klór-5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on-hidroklorid [a2o546 ] = _131° (c = 2 vízben). A szabad bázist a hidraklorid vizes oldatából kapjuk nátriumhidroxid hozzáadása és a kapott 35 csapadéknak etanolból és vízből való átkristályosítása útján. 11. példa 40 (H-)-2-Klór-5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo[2,l-d]benzo[l ,4] diazepin-6-on a) (—)-l-(2í-Metilamino-5-klór-fenil)-,2-karboximetil-l,2,3,4-tetrahidro-iizokinolin 6 g <—)-l-i(2-metilamino-5-klór-fenil)-l,2,3,4-45 -tetrahidro-izokinolin, 8 g etilbrómacetát és 4 g trietilamin keverékét 34 ml etanolban 90 percig visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Az így kapott sárgás színű oldatot ezután 60°-ra hűtjük, és 15 perc alatt lassanként 14 ml vizet 50 adunk hozzá, mire durva kristályok válnak ki. A kristályokat szűrőn elválasztva és vízzel mosva fehér prizmák alakjában a (—)-l»(2--metilammo-5-klór-fenil)~2-karbetoxirnetil-l,2,3,-4-tetrahidro^izokinolint kapjuk 104—106° olva-55 dásponttal. b) (+)-2-Klór-5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo{2,l-d]benzo[l,4]diazepin-6-on 1 g (—)^l-<(2Hmetila:mino-5-klór-fenil)-2-<karbetoximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint jégecet-60 ben forrásig hevítünk, és a szerves oldószert légköri nyomás alatt 1/2—3 óra alatt desztillációval eltávolítjuk. Az illó oldószer visszamaradt részeinek vákuumban való eltávolítása után etanolt adunk hozzá, -mire a (+)-2Hklór-65 -5-metil-5,6,7,9,10,14b-hexahidro-izokinolo-[2,l-6
