154160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás analgetikus hatású készítmények előállítására
154160 (III) általános képletű dihidro^béta-ikarbolin-származékot redukálunk, (mely képletben R1, R3 és A jelentése a fent megadott), vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó új béta-karbolinnszármazékok előállítása esetén valamely (IV) általános képletű karbonsavat dekarboxilezünk, (mely képletben R1, R 3 és A jelentése a fent megadott) és az ily módon előállított vegyületeket kívánt esetben savakkal képezett sóikká alakítjuk. R1 alkil-jelentései közül előnyösen az alábbi gyököket említhetjük meg: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil vagy hexil. Amennyiben R1 cikloalkil-gyököt jelent, úgy jelentése előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-gyök, pl. ciklohexil-gyök. R1 bicikloalkenil-gyök jelentései közül előnyösen a legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó bicikloalkenil-gyököket, pl. norborn-5-én-2-il-gyök, említhetjük meg. Az R1 szubsztituens helyén szereplő fenil-gyök kívánt esetben alku-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, hidroxi- vagy amino-helyettesítőket is tartalmazhat. A fenti alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-gyökök előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak (pl. metil, metoxi vagy metoxikarbonil). R1 és R 2 a béta-karbolin-gyűrű szénatomjával, melyhez kapcsolódnak, karbociklikus gyűrűt, pl. 6, 5 vagy 7 szénatomot tartalmazó karbociklikus gyűrűt, mint pl. ciklohexán-gyűrűt is képezhetnek. R3 alkil-gyök jelentései közül előnyösen a legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-gyököket, pl. metil-gyök, említhetjük meg. Az A benzol-gyűrű kívánt esetben alkil-gyökökkel, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil-gyökökkel, pl. metil-gyök, lehet helyettesítve. Az új (I) általános képletű béta-karbolin-származékok kívánt esetben savakkal képezett sóikká alakíthatók. A savképzéshez szervetlen savak (pl. sósav, hidrogénbromid, kénsav, vagy foszforsav) és szerves savak (pl. oxálsav, borkősav, citromsav, tejsav, ecetsav, szalicilsav vagy benzoesav) egyaránt felhasználtok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új (I) általános képletű béta-karbolin-származékok előnyös reprezentánsai az alábbi vegyületek: l,i2,3,4-tetrahidro^l,4-dimetil-béta-karbolin, l,2,3,4-tetrahidro-l,6-dimetil-béta-karbolin, 1,2,3,4-tetrahidro-l-n-propil-béta-karbolin, l,:2,3,4-tetrahidro-l-izopropil-béta-karbolin, 1,2,-3,4 -4, etr ahidr o-1 -izobutil^béta-karbolin, 1,2,3,4--tetrahidro-1-t^butil-béta-karbolin, l-n-hexil-1,2-3,4-tetrahidro^béta-karbolin, 1-ciklohexil-l ,2,3,4--tetrahidro-béta-karbolin, 1,2,3,4-tetrahidro-l-norborn-5'-én-2'-il-béta-karbolin, 1,2,3,4-tetrahidro-1-p-tolil-béta-karbolin, 1,2,3,4-tetrahidro-l-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil)-béta-karbolin, 1,2,-3,4-tetrahidro-l-m-hidroxi-fenil-béta-karbolin, 1--m-amino-fenil-l,2,:3,4-tetrahidro-íbéta-karbolin, 1,2,3,4-tetrahidro-l-p-metoxi-karbonil-fenil-béta-karbolin, l,2,3,4-tetrahidro-l-4'-kinolil-béta-karbolin, l,2,3,4-tetriahidro-l-4'-piridil-béta-karbolin és l,2,3,4-tetrahidro-béta-karbolin-l-spiro-l'-ciklohexán és a fenti vegyületek savakkal képezett sói. A találmányunk tárgyát képező eljárás során a (II) általános képletű vegyületek gyűrűzárását 5 hígító- vagy oldószer (pl. víz, vizes etanol, metanol vagy benzol) jelenlétében végezhetjük el. A reakció melegítéssel és/vagy savas katalizátor alkalmazásával gyorsítható vagy tehető teljessé. Savas katalizátorként pl. foszforoxikloridot, 10 ásványi savakat (pl. sósav vagy kénsav) vagy szerves savakat (pl. triklórecetsav) alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek a megfelelő triptamin-15 -.származék és Rx R 2 CO képletű karbonil-vegyület reakciójával állíthatók elő, (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott). A kiindulási anyag kívánt esetben izolálható, vagy pedig in situ előállítva izolálás nélkül használható fel. 20 A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint (III) általános képletű vegyületeket redukálunk. A redukciót előnyösen katalitikus hidrogénezéssel, pl. platinaoxid katalizátorral, vagy nátriumborohidriddel 25 végezhetjük el. A redukciót hígító- vagy oldószer (pl. etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. A találmányunk tárgyát képező 'fenti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagok, a (III) általános képletű vegyületek, előállítása a (V) álta-30 lános képletű vegyületek gyűrűzárásával történhet (mely képletben, R1 , R 3 és A jelentése a fent megadott). Az (V) általános képletű vegyületek előállítása a megfelelő triptamin-származék valamely R^COOH képletű savból deri-55 vált acilező szerrel való acilezésével történhet (mely képletben R1 jelentése a fent megadott). A találmányunk tárgyát képező eljárás további foganatosítási módja szerint (IV) általános képletű vegyületeket dekarboxilezünk. A re-40 akciót hígító- vagy oldószer (pl. víz) és célszerűen valamely sav (pl. ásványi sav, mint vizes sósav) jelenlétében végezhetjük el. A dekarboxilezés melegítéssel gyorsítható vagy tehető teljessé. A reakcióelegyet előnyösen 80— 45 100 C-os hőmérsékleten melegítjük. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő mennyiségek „súlyrészekben" értendők. 50 1. példa: 3,8 rész triptamin hidrokloridot 64 rész vízben oldunk, majd a pH-t 2n sósav hozzáadásá-55 val 3-ra állítjuk be. Az oldathoz 5,1 rész n-butiraldehid 60 rész víz és 5 rész etanol elegyével képezett oldatát adjuk jeges hűtés közben. A reakcióelegyet 30 percen keresztül 18— 22 C°-on keverjük, majd nitrogén atmoszférá-6ü ban melegítjük oly módon, hogy az elegy hőmérséklete 30 perc múlva 100 C° legyen. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten további 30 percen át tartjuk, majd lehűtjük, vizes nátriumkarbonát oldattal meglúgosítjuk és etil-65 acetáttal extraháljuk. A szárított etilacetátos 2
