154043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-tropanil-2-fenilakrilát-származékok előállítására
3 154043 4 fenileoetsava!t valamely aromas aldehiddel szerves oldószietrteri, .mint pl. ecetsavanhidiriöben:, valamely tencáiár laimin,, imójnit, trietilámin, piridán vagy N.N'-dimtetilairailáti katalizátorként vialó felhasználásával reagáltatva a miegfelelő 3-helyetltesített 2rtfenilatólsavszárrnazékká alakítjuk át, a rieákicióeltegy hevítésével. A savlhalogenid' előállítása «élijából a savat tionillldbiriddal, tioniibroaniitádal, foszfartrikloriddial vagy foszfortribromiddal reagáltatjuk. A savanhidrideft olymódon nyerhetjük, hogy a szabad .savat valamely 'tercier bázissal, mint trietilaminnal és valamely rövidszénláncú alkilhalogénifcaimiátfcal hozzuk reakcióba. Előállítható az anlhidrid olymódon is, hogy megfelelőien helyettesített akrilsav alkálMémsójáít rövidszánláncú alkanoilhalogeniddel, pl. acetilkloriddal reagáltatjuk. Az '(I) általános (képletnek .megfelelő 3-tropanil-Q-fenüakrilat előállítása céljából azután a savíbalogenidét ill. savanhidridet trqpinnal, tiotropinnal vagy ezek valamely savval képezett addíciós sójával reagáltatjuk:. A találmány kiiterjed áz (I) általános kép-Ietű bázisok, szerves vagy szervetlen savakkal képezett, nam toxikus, gyógyszerészeti szeimpontt'ból elfogadható sóinak, az előállítására is. F sok: az- általánosan isimert módszerekkel könnyen elkészülhetők. A bázist valaimely vízzel elegyedő oldószerben, mint ace tómban vagy etanolban a kívánt (szerves vagy szervetlen sav sztödhiometrikus mennyiségével reagáltathaitjuk és a képződött sót; az1 oldat betöményítése vagy lehűtése útján különíthetjük el; reagáHtathatjufc a bázist valamely vízzel nem elegyedő oldószerben, 'minit etiléterben vagy kloroformban á sav feleslegével isi, aimikaris a kívánt só közvetlenül kiválik a reakicióelegyből. Az ilyen, célokra előállítható szerves sók példáiként a maleinsavval, fumársiavval, benzioesawal, ászkorbinsavval, borösityáníkősiavval, bisz-mieitilén-szailiiciisawtaEL, metánszulfonsiaivval, etándiszulfonsävval, ecetsavval, .pawpiwasiavval, borkősavval, sizaheilsavval, titromsavval, glukonisävval, tejisawal, almasawial, mianidulasaw,al, fahéjsavval, citrakonsayvial, aiszpartinsavval, sztea^ rinsawal, palmitinsiavval, itafconsiawal, glifcolsawial, pHaniinobenzíoesavval', glutaiminsavval, benzolszulfonsavval, vagy teofillinecetsavval, valaimiwt 84ialogiémteofillineklkel, pl. 8-klórteofilliinnel vagy 8-brómteofillinnel képezett sók említhetők:; szervetlen, savként pl. sósav,. brómhi'drogénsav, kénsav, sziulfaiminsav, foszforsav vagy isaiéítooimsiarv használható fel sóképzésre'. E sókat aiz ismert csieirebomlási reakcióval is előállíthatjuk:, a szioikásos sókból Mmdulva. További efliőállíltható sók, példáiként a fentemlített bázisok farmakológiai szempontból elfogadható rövidözénllánieú alkil- vagy airialteilész^ terekkel, pl. szulfátokkal. Ihalogenidaklkel vagy aromiás szulfonátokkal képezett kvaltemér ammóniumsói emKthetőik:. E sóikat olymódon állíthatjuk, elő, hogy a bázis (megfelelő oldószerrel, pl. kloroformmá!, acetonnal, benzollal, toluollal vagy éterrel készített oldatát valamely szerves kénsav-, haloigénhidtooigénisav- vagy aromás szuifonsavészter feleslegével hozzuk, reakcióba. Ezt a reakciót előnyösen, kb. 215 C° és 115 C° 5 közötti hőmérsékleten folytathatjuk le. Az ilyen célra alkalmazható, legfeljebb 8 széraaltomos aülkilcsiaportoit tartalmazó reakeiólképes alkilészterelk példáiként elsősorban a halógenidék, mint :metilklioridi, metiltoroimid, imeitiOrjodid, 10 etilklorid, propilbroimiid, butilklord, izobutilklortdl, ötólénbrómfcidrin, etiléníklorhidrin, allilbromid, metaHilbromid, krotálbromid, ben2ilbn> mid:, banzilklorid, naMlm etilklorid, feneitilbromid, továbbá dimetilszulfát, dSetilszulfát, rnetil-15 benzolszulfát, és etiltoluolszrulfionát említhetők. A saaíkmabeltieík szalmára nyilvánvaló, hogy a fentiekben, vázolt eljárás számos különböző változata lehetséges. Az eljárás előnyös kiviteli módjait ismertettük a fentiek során,. 20 A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászati felhasználásra, valamely vivőanyaggal kioimbimált alakban, belsőleges,, rendszerint orális alkalmazásira szolgáló gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek: 25 a készítmények; maipi adagja olymódon, szabandó meg:, hogy a kívánt sipazimolitikius hatást kiváltsa, de toxikus mellékhatásokat ne okozzon. A találmány szerinti új vegyületek a gyógyászati szempontiból (kívánatos mértékű spazi0 moliti'kusi hatást oly .adagokban váltják ki, amelyek imidriatikus vagy nyálelválasztást gátló ímelléklhatást még, neim váltanak ki. A korábban ismert spazmiolitikus hatású vegyületek esetében a spazmolfítiifcus hatás kiváltására 35 elégséges adagok általaiban már e kellemetlen mellékhatások: bekövetkezését okozták. A találmány szerinti vegyületeik, esetében az adagolási egységek hatóanyagtartalma kb. 2,0 mg és kb. 100 mg között lehet. A hatóanyag napi 40 adagja kb. 21,0 mg és kb. 400 mg közlött változhat. A találmíány szerinti eljiárás gyakorlati kiviteli módijait közeleibibről .az alábbi példák 45 szemléOitetilk,. Megjegyzendő, hogy a találmány köre siem, az. előállítandó vegyületak, sem az alkalmazandó előállítási módszerek: sízempoaitjából nincsen ezekme a, példákra korlátozva. Az új 'vegyületek előnyös, spazmolitikus hatása 50 iaz alapvegyület 3J trapani.l-2-f.enilak:rilát vázával függ össae. A 3-helyzetű arilwhelyettesítő további helyettesítése tapasztalatainik szerint nem, ctoz minőségi változást a vegyület farmiaíkoilógiai hatásában; e helyettesítők a szak-55 mabeliék sztámáira nyilvánvaló módon, széles köriben változtathatók. A 2-helyzetű fetnilgyűrűnek a helyettesítése, különösen a p-helyzetben történő helyettesítésié útján igen, hatásos', de specifikusan ható vegyületekhez juthatunk, 60 amint ezt a fentebb említett különösen előnyös vegyületek esetében láthattuk. A szakmabeliek: számiára az említetteken túlmenő változtatások' is kézenfekvő imádon, alkalmiazlhiatók; mindezek a változatok a találmíány keretein 65 belül esnek. 2
