154038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására

154038 6 emeljük mint különleges érdeklődésre méltókat azokat, amelyekben R hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Rj hidrogénatomot vagy metilcsoportot, A etilén- vagy trimetiléncsoportot, Y hidrogénatomot vagy metoxicsoportot és Z amino- vagy dialkilaminocsoportot jelent. Az alábbi példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását, anélkül, hogy annak terjedelmét korlátoznák. A példákban Beilstein nomenklatúráját alkalmazzuk, és a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 27,1 g (3-fenotiazmil)-ecetsav-metilésztert, 15,4 g 3-dimetilamino-propanolt és 0,1 g nátriumot 1000 ml ciklohexánban visszafolyató hűtő alatt 13 óra hosszat melegítjük, majd a képződött metanolt azeotrópos desztillációval elkülönítjük. Ezután szűréssel elválasztjuk az oldhatatlan részt, majd a szüredéket 300 ml 10%-os ecetsavval extraháljuk. Az ecetsavas kivonatot 50 ml ammóniával (d = 0,92) meglugosítjuk, majd a kivált olajat 400 ml metilénkloriddal extráháljuk. A szerves kivonatokat 200 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk. Az illó termékeknek 20 torr nyomás alatt való eltávolítása után 20 g barna olajat kapunk. Ezt az olajat 200 ml acetonban oldjuk, és hozzáadunk 26 ml 2,4 m éteres hidrogénkloridot. A kiváló kristályos terméket szűréssel elválasztva 16,1 g 154° körül olvadó terméket kapunk. Ezt 130 ml acetonitrilből átkristályosítva 12,7 g {3-fenotiazinil)-ecetsav-3-dimetilamino-prOpilészter-ihidrokloridot kapunk 157p

olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt (3-fenotiazinil)-ecetsavmetilészter S. P. Massie, I. Cooke és W. A. Hills szerint [3. Org. Chem, 21, 1006 (1956)] állítjuk elő. 2. példa: 11,9 g 2j

(10-metil-3-íenotiazinil)-propionsav-metilészter, 7,04 g dietilaminoetanolt, 0,2 g nátriumot és 600 ml ciklohexánt visszafolyató hűtő alatt 26 óra hosszat melegítünk. Ezután a ciklohexánt 20 torr nyomás alatt elpárologtatjuk, és a maradványt felvesszük 250 ml éterben és 2'50 ml vízben. Az éteres réteget dekantáljuk, és a vizes bázdst 300 ml éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat összegyűjtjük, és vízzel semlegesre mossuk. Az éteres oldatot 300 ml n sósavval kezeljük. A vizes oldatot dekantáljuk, éterrel mossuk, és 60 ml 6 n nátronMggal niegHúgosítjiu'k, A kiváló oldatot éterrel extraháljuk. A szerves oldatot vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert 40 torr nyomás alatt elpárologtatjuk. A kapott 7 g olajos maradványt feloldjuk 25 ml etilacetátban, és az oldatot 1,8 g vízmentes oxálsavnak 295 ml etilacetáttal készült oldatával elegyítjük. Szilárd termék csapódik ki. Ezt szűréssel elválasztjuk, és vákuumban kénsav fölött megszárítjuk. A kapott 7,2 g ter-5 méket etilacetátból átkristályosítjuk. 2,2 g 2--(10-metil-3-fenotiazinil)-propionsavas dietilaminoetilészter savanyú oxalátot kapunk etilacetátban szolvatálva, 89—90° olvadásponttal. A 2j

(10-metil-3-fenotiazinil)-propionsavas me-10 tilésztert a következőképpen állítjuk elő. 72,9 g 2-(10-metil-3-fenotiazinil)-propionsavat, 24,6 g metanolt, 3,6 ml metánszulfonsavat és 75 ml 1,2-diklór-etánt visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat melegítjük. Ezután 100 15 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot és 550 ml metilénkloridot adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk, 450 ml vízzel mossuk, 20 g aktív szénnel kezeljük, szűrjük, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. 20 A kapott 73 g kristályos maradványt 250 ml forrásban levő ciklohexánból átkristályosítjuk. így 64,5 g 2-<(10-metil-3-fenotiazinil)-propionsav-metilésztert kapunk 70—71° olvadásponttal. 8,1 g 2-i(10-metil-3-fenotiazinil)-propionsav 25 (op. = 144°) állítható elő 25,6 g rrietil-(10-metil^3-fenotiazinil)-malonsav-metil- és -etilészternek etanolban 138 ml n nátronlúg jelenlétében visszafolyató hűtő alatt való melegítése útján. A 25,6 g metil-(10-metil-3-fenotiazinil)-ma-30 lónsav-rnietiJ- és -etiüészbert 12,9 g ímetiljodidnak nátriumetilát jelenlétében 27 g (10-metil-3-fenotiazinil)-malonsav-metil- és etilészterrel való reakciója útján állíthatjuk elő. 27,2 g (10-metil-3-fenotiazmir)-malonsav-me-35 til- és -etilésztert (op. = 120°) 25 g <10-metil-3-fenotiazinil)-ecetsáv-metilészternek etanolban 73 g etilkarbonáttal való reagáltatása útján állítunk elő. 25,6 g (10-metil-3-fenotiazinil)-ecetsav-metil-40 észtert (op. = 100—101°) 27,1 g {10-metil-3--fenotiazinil)-ecetsavnak 1,2-diklóretánban 10 g metanollal visszafolyató hűtő alatt metánszulfonsav jelenlétében való reagáltatása útján állítunk elő. 45 21,4 g i(10-metil-3-fenotiazinil)-ecetsavat (op. = 146°) 43,9 g lO-metil-3-acetil-fenotiazinból állítunk elő Willgerodt-reakcióval (kén és morfolin reagáltatása, majd hidrolízis). 10-metil^3-acetil-fenotiazint G. Cauquil és A. 50 Casadevall szerint (Bull. Soc. Chim. 1955, 768) készíthetünk. 3. példa: 55 45,4 g 2-i(10-metik3-fenotiazinil)-propionsavas nátriumnak 625 ml vízmentes benzollal készült szuszpenziójához 20 perc alatt nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 12,3 foszforoxikloridnak 100 ml benzollal készült oldatát. Ezután másfél e0 óra hosszat 55°-on tartjuk, majd lehűtjük, és hozzáadjuk 28,3 g N^(24iidroxi-etil)-karbaminsavas benzilészternek 140 ml benzollal készült oldatát, majd 4*/4 óra hosszat nitrogénatmoszférában visszafolyatós hűtő alatt melegítjük. A 65 reakciókeveréket 20 torr nyomás alatt bepárol-3