154038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
154038 3 4 kek egyikével való reagáltatásával. Védőcsőportként előnyösen egy Schiff-bázist vagy egy benziloxikarfoonil-KSoportot használunk. Ezután a kondenzációt egy IV általános képletű fenotiazinszármazék és egy így védett III általános képletű aminoalkohol között hajtjuk végre, majd a kondenzációs terméket az amin-funkció visszaállítása céljából az erre rendszerint használt módszerek szerint kezeljük. Így például katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk szénre felvitt palládium mint katalizátor jelenlétében. A II és IV általános képletű fenotiazinszármazékok a megfelelő V általános képletű savakból állíthatók elő — ebben a képletben R, RÍ és Y jelentése azonos a fent megadottal —. E célra az észterezésnek és a savkloridok előállításának szokásos módszereit alkalmazhatjuk. Abban az esetben, ha Rt hidrogénatomot je- lent, az V általános képletű fenotiazinszármazékok előállítása történhet például S. P. Massie és munkatársai által [J. Org. Chem. 21, 1006 (1956)] a farmakológiailag hatástalan 3-fenotiazinil-ecetsav előállítására leírt módszer szerint, azaz VI általános képletű ketonokat — ebben a képletben R és Y jelentése azonos a fent megadottal — Willgerodt-reakciónak vetjük alá, majd az így képződött amidokat vagy tioamidokat hidrolizáljuk. Abban az esetben, ha Rí metil- vagy etilcsoportot jelent, az V általános képletű fenotiazinszármazékok VII általános képletű fenotiazinszármazékok egyidejű hidrolizálásával és dekarboxilozásával állíthatók elő — a VII általános képletben R és Y jelentése azonos a fent megadottal, R^ metil- vagy etilcsoportot, R3 és R 4 pedig 1—4 szénatomos alkilcsoportokat jelent. Ezt a reakciót a maionsavészterek egyidejű hidrolizálására és dekarboxilozására szokásosan alkalmazott módszerek szerint foganatosítjuk; előnyösen nátriumhidroxidot használva reagálószerként és etanolt oldószerként. A VII általános képletű fenotiazinszármazékokhoz egy VIII általános képletű reakcióképes észternek —• ebben a képletben R^ jelentése azonos a fent megadottal, X pedig reakcióképes észtermaradékot jelent — egy IX általános képletű fenotiazinszármazékkal — ebben a képletben R, Y, R3 és R 4 jelentése azonos a fent megadottal — való reagáltatása útján jutunk. A VIII általános képletű észter képletében X például halogénatom vagy kénsavészter- vagy szulfonsavészter maradék, például metoxiszulfoniloxi- vagy metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-maradék lehet. Ezt a reakciót a maionsavészterek alkilezésének szokásos módszerei szerint hajtjuk végre, azaz egy bázisos szer, például alkálialkoholát, alikáiliamild vagy alkálifém jelenlétében szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, etanolban vagy étéiben dolgozva. A IX általános képletű fenotiazinszármazékok a X általános képletű fenotiazinszármazékokból állíthatók elő — ebben a képletben Y, R és R3 jelenítése azonos a fent megadottal — Ezt a reakciót végrehajthatjuk akár egy XI általános képletű alkilkarbonáttal közvetlenül — ebben a képletben R4 jelentése azonos a fent megadottal — akár egy XII általános képletű alkiloxaláttal — ebben a képletben R4 jelentése azonos a fent megadottal — majd a termék dekarbonilozásával. Az I általános képletű új termékek adott esetben megtisztíthatók fizikai módszerekkel (mint a desztilláció, kristályosítás, kromatografálás) vagy kémiai úton (például sók képzésével, ezek kikristályosításával, majd lúgos közegben való elbontásával). Ezekben a műveletekben a só anionjának természete közömbös, az egyetlen követelmény az, hogy a só jól meghatározott legyen és könnyen kristályosodjék. A találmány értelmében előállított új termékek átalakíthatók savakkal alkotott addíciós sóikká és kvaterner ammóniumsóikká. Az addíciós sókat előállíthatjuk az új termékeknek alkalmas oldószerekben savakkal való reagáltatása útján; szerves oldószerekként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott oldószereket használunk; a keletkezett só esetleges bepárlása után kicsapódik az oldatából, és szűréssel vagy dekantálással elkülöníthető. A kvaterner ammóniumsók előállíthatók az új vegyületeknek reakcióképes észterekkel való reagáltatása útján, adott esetekben szerves oldószerben, közönséges vagy gyorsabban kissé fokozott hőmérsékleten. Az I általános képletű új fenotiazinszármazékokmak és sóiknak értékes farmiaikodinamikai tulajdonságaik vannak, különösen hatásosak mint gyulladás elleni, reuma elleni és görcsoldó szerek, és jó eredményt mutattak állatokon végzett fiziológiai próbák során az állat súlyára számított 10—100 mg/kg adagokban. Gyógyszerként az I általános képletű új termékek felhasználhatók akár a bázis alakjában, akár eltűrhető, azaz az alkalmazott adagokban nem toxikus addíciós sóik vagy kvaterner ammóniumsóik alakjában. Farmakológiailag eltűrt addíciós sókként például megemlítjük szervetlen savak sóit, például a hidrokloridokat, szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, továbbá szerves savak sóit, például az acetátokat, propionátokat, szukcinátokat, benzoátokat, fumarátokat, maleátokat, teofillinacetáítokat, szalicilátokát,! flenoffitalinátokat, metilén-bisz-A-oxinaftoátokat, továbbá a megfelelő savak helyettesített származékainak sóit. Farmakológiailag elfogadható kvaterner ammóniumsókként megemlíthetjük szervetlen vagy szerves észterek származékait, mint például a klór-, bróm- és jódmetilátokat, -etilátokat, -allilátokat és -benzilátokat, a metil- és etilsziulfátokat, a toenzolsziulfonátokat, és ezeknek a vegyületeknek: helyettesített származékait. Az I általános képletű termékek közül ki-10 15 20 25 hO 35 40 45 50 55 60 2
