154033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-acetildigitoxin előállítására

3 léten betöményítjük és az alfa-acetildigitoxin kristályosítása végett állni hagyjuk. A kikristályosított alfa-acetildigitoxint leválasztjuk és az anyalúgot újabb adag béta-acetildigitoxinnal és oldószerrel kiegészítjük, majd a következő izomerizációs ciklusban hasonló adszorbenst használunk fel. Mivel a találmány szerinti reakció során melléktermékek nem képződnek, így az izomerizációs ciklusok számát tetszés szerinti módon megnövelhetjük, amikoris összevéve csaknem 100%-os hozamot érünk el. Különösen előnyös, ha a találmány szerinti eljárásban azt a kiviteli módot választjuk, hogy kiindulóanyagként nem a digitoxin acetilezési reakciója során képződött reakcióelegyből leválasztott béta-acetildigitoxint, hanem magát a reakcióelegyet használjuk fel. Ez a reakeióelegy szerves oldószerben acetildigitoxin oldatot képez, amely a béta-acetildigitoxint, a nem reagált kiindulóanyagot, vagyis digitoxint, valamint számos további acetilezett mellékterméket, amelyet összefoglalóan poliacetildigitoxinnak nevezünk, tartalmaz. Ha ezt a nyert reakciókeveréket a találmány szerinti módon adszorpciónak vetjük alá, akkor legerősebben a nem acetilezett digitoxin adszorbeálódik, majd az acetildigitoxin, leggyengébben pedig a poliacetildigitoxin kötődik meg az adszorbensen. Meghatározott aktivitású és a feldolgozandó anyagmennyiséggel összehangolt adszorbens megfelelő megválasztása esetén, a digitoxinnak és az acetildigitoxinnak teljes adszorpcióját lehet elérni, a poliacetildigitoxin pedig az oldatban visszamarad. Ha azután szelektív eluálást végzünk, akkor az alfa-acetildigitoxin és béta-acetildigitoxin keverékét, külön pedig a digitoxint nyerhetjük ki. Azt is tapasztaltuk, hogy az izomerizációs termékből az alfa- és béta-módosulat szétválasztását pontosabban lehet elvégezni, ha a két módosulatot tartalmazó eluátum bepárlása során a kristálymasszát forró benzoUal vagy forrponton tartott benzolgőzökkel kezeljük. Az így előkészített és kristályosításnak alávetett keverékből az alfa-acetildigitoxint jobb hozammal és nagyobb tisztaságban állíthatjuk elő. A fentiekben leírt előkészítésnek alávetett kristálymassza szétválasztását ezután ismert módon, pl. a béta-acetildigitoxinnak acetonos extrakciójával végezzük. Az extrakciós művelet a megadott körülmények között sokkal pontosabban folytatható le, a visszamaradt alfa-acetildigitoxin pedig tiszta állapotban nyerhető mint egy olyan keverékből extrakció útján előállított anyag, amelyet a fenti kezelésnek nem vetettek alá. A művelet elméleti értelmezése még nem nyert tisztázást, azonban feltételezhető, hogy azon alapszik, miszerint benzollal az acetildigitoxin kristályosításánál jelenlevő nedvességtartalmat el lehet távolítani. Különösen jó eredményeket értünk el a találmány szerinti eljárás egyik változata szerint, amikor a nyers, a digitoxin acetilezési 4 műveletében nyert keveréket valamely adszorbenssel, főként alumíniumoxiddal töltött oszlopra vittük fel. Az adszorbens mennyiségét a keverékben levő anyagmennyiséghez képest 5 előzetes próbák alapján ilyenkor úgy választjuk meg, hogy az oszlopról lefolyó folyadék gyakorlatilag a kiindulási keverékben található teljes poliacetildigitoxin mennyiséget tartalmazza, míg a digitoxin, valamint acetildigi-10 toxin az adszorbensen teljes mértékben adszorbeált állapotban maradjon. Az oszlopot szobahőmérsékleten kb. 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd kloroformmal eluáljuk. Az eluálás során alfa- és béta-acetildigitoxin oldatot 15 nyerünk. A további eluálást valamely poláros oldószerrel, pl. etanollal vagy metanollal folytatjuk le, amikoris digitoxin oldatot kapunk. A kloroformos eluátumot szárazra pároljuk és 2—3 óra hosszat tetszés szerinti extrakciós be-20 rendezésben benzolgőzök hatásának tesszük ki, mimeUett a benzol lepárlása után extrahált részt az extrakció után visszamaradt résszel egyesítjük. Az ily módon előkezelt alfa- és béta-acetildigitoxin-keveréket kloroform-éter 25 elegyből való kristályosítással szétválasztjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a béta-acetildigitoxint aceton segítségével való extrakcióval választjuk szét. Az alfa-acetildigitoxin leválasztása után visszamaradt béta-acetildigi;ü toxint a következő műveleti ciklus reakciókeverékéhez adagoljuk. Az alkoholos eluátumból nyert digitoxint pedig az acetilezési műveletbe visszük vissza. A találmány szerinti eljárás különböző kivi£5 teli módjait az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa: 10 g béta-acetildigitoxiont 500 ml kloroform-40 ban oldunk, majd 1500 ml étert adunk hozzá. Az oldatot 250 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. Az oldószer feleslegének az oszlopról való lefolyása után az oszlopot az adszorbeált glukoziddal 1 napig állni hagyjuk, 45 majd kloroformmal eluáljuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson, 40 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten 500 ml térfogatra pároljuk be, majd 1500 ml étert adunk hozzá és kristályosodni engedjük. A kapott alfa-acetildigi-50 toxin kristályokat leszűrjük és az anyalúghoz olyan mennyiségben adagolunk béta-acetildigitoxint, hogy ez a kikristályosodott alfa-módosulat mennyiségével megegyezzen. Ezt az oldatot ismét az előbbivel azonos oszlopra visszük 55 és izomerizációnak vetjük alá. Az izomerizációs ciklusok azonos oszlopon való ismétlése során minden esetben .az eluátumban, kb. 9,8 g acetildigitoxint nyerünk, amely 5,88 g alfa-izomért és 3,92 g béta-izomért tartalmaz. 60 2. példa: 50 g béta-acetildigitoxint 2,5 1 kloroformban feloldunk, majd 7,5 liter benzolt adunk hozzá 65 és olyan reakcióedénybe öntjük, amely 1250 g 2