154033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-acetildigitoxin előállítására

154033 5 6 alumíniumoxidot tartalmaz. 20 óra hosszat tartó lassú keverés után képződött szuszpenziót centrifugálunk. Az így kapott nedves alumíniumoxidmasszát reakcióedénybe visszük át és kloroformmal extraháljuk, és ezt a műveletet a glukozidok teljes eltávolításáig megismételjük. Az egyesített kloroformos kivonatokat csökkentett nyomáson, 40 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten kb. 2,5 liter térfogatra pároljuk be. Ezt követően 7,5 liter benzolt adunk hozzá és a keveréket kristályosodni engedjük. A kivált alfa-acetildigitoxin kristályokat leszűrjük és az anyalugokhoz pedig az alfa-módosulatnak megfelelő mennyiségben béta-acetildigitoxint adagolunk. A továbbiakban az 1. példa szerint járunk el, amikoris azonos hozamot érünk el. 3. példa: 1 g béta-acetildigitoxint 50 ml kloroformban oldunk, majd 150 ml benzolt adunk hozzá. Az oldatot 300 g cinkkarbonátot és 100 g Cellit-et tartalmazó oszlopra visszük. 20 óra eltelte után az oszlopot kloroformmal eluáljuk és az eluátumot az 1. példa szerint feldolgozzuk. Az izomerizációs termék 0,6 g alfa-acetildigitoxint és 0,4 g béta-acetildigitoxint tartalmaz. 4. példa: toxint és egy bizonyos mennyiségben alfa-acetildigitoxint is tartalmaznak, bomlás termékektől azonban mentesek. Az alumíniumoxidos oszlopot kloroformmal alaposan átmossuk az etanol eltávolítására és ily módon további felhasználásra előkészítjük. Mind a digitoxint, mind a csekély mennyiségben alfa-acetildigitoxint tartalmazó béta-acetildigitoxint a következő munkaciklusba visszavezetjük. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás alfa-acetildigitoxin előállítására a béta-acetildigitoxin izomerizációja útján, azzal jellemezve, hogy valamely apoláros szerves oldószerben feloldott béta-acetildigitoxint tetszés szerinti adszorbensen adszorpciónak vetjük alá és adszorbeált állapotban a képződő alfa-acetildigitoxin és a visszamaradó béta-acetildigitoxin közötti egyensúly beállásáig állni hagyjuk, majd az adszorbenst valamely apoláros szerves oldószerrel extrakciónak vetjük alá, az alfa- és béta-acetildigitoxin keveréket tartalmazó oldatot bepároljuk és az alfa-acetildigitoxint az oldatból kikristályosítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy adszorbensként alumíniumoxidot használunk fel. 3. Az 1. és 2. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az alfa-acetildigitoxin kiválása után a kristályosításnál visszamaradó béta-acetildigitoxint a következő izomerizációs műveletbe visszavezetjük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás változata, azzal jellemezve, hogy a digitoxin acetilezése után nyert, valamely szerves oldószerben feloldott reakciókéveréket egy tetszés szerinti adszorbensen, ' főként alumíniumoxidon, adszorpciónak vetjük alá, mimellett az adszorbens mennyiségét úgy választjuk meg, hogy csak a nem reagált digitoxin, valamint acetildigitoxin adszorbeálódjon, míg a poliacetildigitoxin oldatban maradjon, majd az adszorbeált anyagot tartalmazó adszorbenst a képződő alfa-nacetildigitoxin és a visszamaradó béta-acetildigitoxin közötti egyensúlynyi állapot beállásáig állni hagyjuk, ezt követően pedig szelektív módon eluálásnak vetjük alá éspedig először kloroformmal, a kloroformos eluátumot, amely alfa-és béta-acetildigitoxin keverékét tartalmazza, az alfa-acetildigitoxin kikristályosítása végett bepároljuk, majd a kloroformos eluálás után valamely poláros oldószerrel, főként etanollal vagy metanollal a digitoxin eluátumot nyerjük ki. 5. Az 1., 2. és 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az alfa-acetildigitoxin és béta-acetildigitoxin keverékét tartalmazó eluátumot szárazra pároljuk és a maradékot forró benzol vagy benzolgőzök hatásának tesszük ki, majd az izomer módosulatokat a maradéknak szerves oldószerben való feloldása és az alfa-acetildigitoxin kikristályosítása, ill. a béta-acetil-10 g nyers, kb. 54% béta-acetildigitoxint, kb. 38% digitoxint és kb. 6% poliacetildigitoxint tartalmazó acetilezett digitoxin keveréket 500 ml kloroform és 1000 ml benzol elegyében fel- 35 oldjuk. Ezt az oldatot a Brockmamuskála I. aktivitásának megfelelő, 200 g alumíniumoxiddal töltött oszlopra visszük. Az oszlopról lefolyó oldat csupán poliacetildigitoxint tartalmaz. Az adszorbeált anyagot tartalmazó oszló- 40 pot 20 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd szelektív eluálásnak vetjük alá. Először 2000 ml Mörofocmimal eliuálunk, majd az eluátumot 38 C°-on csökkentett nyomáson bápároljuk. 5,4 g száraz terméket kapunk, 45 amely kb. 60% alfa-acetildigitoxint és kb. 40% béta-acetildigitoxint tartalmaz. Ezután az oszlopot 1000 ml etanollal eluáljuk. Az etanolos eltuiátot 40 C°-on csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris 3,7 g száraz maradékot 50 nyerünk, amely kizárólag digitoxinból áll. Az alfa- és béta-acetildigitoxin keveréket Haanenféle extrakciós készülékbe visszük és forró benzolgőzökkel 3 óra hosszat extraháljuk. Mind a reakciónál nyert maradék, mind a benzolos 55 kivonat alfa- és béta-acetildigitoxint tartalmaz, ezzel szemben acetildigitoxinból való bomlástermékek jelenléte nem mutatható ki. Az alfa-és béta-acetildigitoxin-keveréket 20 ml acetonnal elkeverjük, forrponthőmérsékleten 5 percig 60 forraljuk, majd 1 óra hosszat állni hagyjuk. Az acetont dekantáljuk, a maradékot pedig ismét 25 ml acetonnal forrásig melegítjük. Szűrés után 1,5 g tiszta alfa-acetildigitoxint nyerünk. Az acetonos szürletek béta-acetildigi- g5 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 3