154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
154012 10 háljuk, 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal háromszor extrafoáljuk. A metilénkloridos extraktokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat éterrel eldörzsöljük. A kiváló kristályokat szűrjük, metanolban oldjuk, majd sósavas izopropanolt adunk hozzá, végül éteres kicsapást alkalmazunk. A termék 242—243 C°-on olvadó 8-klór-3,5-dihidr o-l -(2-piperidino-etil)-4,1 -benzotiazepin-2í(lH)-on hidroklorid. Kitermelés: 5,1 g-A termék metanolban, aktív szenes főzéssel tisztítható. A hidroklorid metanol-éterből való átkristályosítás után 245—246 C°-on olvad. A fenti hidrokloridból 6 g-ot 76 ml (1,73 g nátriummetilátot tartalmazó) metanolban oldunk és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk, a szuszpenziót szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék a szabad 8-klór-3,5^dihidro-l-(2-piperidino-etil)-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on bázisból áll. 4. példa: 8,5 g 8-tklór-3,5-diihidro-4,!l-benzotiazepin-2-(lH)-on és 1,75 g nátriumamid 100 ml abszolút dioxánban készült szuszpenzióját 14 órán át keverés közben refluxáljuk. A forró reakcióelegybe keverés közben cseppenként 7,8 g 2--(N-metil-benzilamino)-etilklorid és 10 ml dioxán oldatát adjuk. Az elegyet további 4 órán át keverés közben refluxáljuk, majd 5 ml metanollal elegyítjük és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban oldjuk és híg sósavval extraháljuk. A vizes extraktot éterrel mossuk, 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljük. A kapott extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj 8-Tklór-3,5-dihidro-l-2J(N-metil-Jbenzilamino)-etil-4,l-benzotiazepm-2i(lH)-on-íból áll. Az olajos bázist 1 n metanolos sósavban oldjuk és étert adunk hozzá. A kiváló sósavas só 236— 237 C°-on olvad. Kitermelés: 8,6 g, majd metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után élesen 236 C°-on olvad. A kiindulási anyagként használt 2-<N-jmetil-benzilamino)~etilkk>rid előállítása a következőképpen történik: 20 ml metilamin, 28,6 g benzaldehid ésí 100 ml etanol elegyét 4 napon át 60 C°-on 3 atm. hidrogén nyomás alatt tartjuk..A reakcióelegyet lehűtjük, 11,8 g nátriumborohidriddel elegyítjük és szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük és kloroformmal kétszer extraháljük. Az egyesített kloroformos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml vízben oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten 11,1 g etilénoxiddal elegyítjük. Az elegyet 5 órán át 3 C°-on, majd 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, s ezután kloroformmal extraháljük. Az extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos 2-<NHmetil-benzilamino)-5 -etanolt vákuumban lédesztilláljuk, fp.: 73 C0 / 0,08 Hgmm. Kitermelés: 10 g. 7,15 g 2-<N-metil-benzilamino)-etanol és 20 ml benzol jéghideg oldatába 3,5 ml tionilklorid és 10 ml benzol oldatát csepegtetjük. A reak-10 cióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a szilárd maradékot vízben felvesszük, vizes nátriumkarbonát oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal többször extraháljuk. Az egyesített klorofor-15 mos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj 2-(N^metil^benzil-amino-)-etil-kloridból áll. Kitermelés: 6,2 g. 20 5. példa: 59,4 g 8-klór-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2-(IH)-on 400 ml dimetilformamidban készült szuszpenzióját 0 C°-on 15' perc alatt 18,7 g 25 nátriummetilát és 85 ml metanol oldatával elegyítjük. Az átlátszó oldatot 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 85,2 g l-bróm-3--klór-propán 50 ml dimetilformamidban készült oldatával elegyítjük, s 0 C°-on újabb 15 percen 30 át keverjük. A reakcióelegyet ezután további egy órán át szobaihőmérsékleten keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljük. Az egyesített extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk 35 és bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük, mikoris kiválik a kristályos 8-klór-3,5-dimdro-M34dór-propil)~4,14>enzotiazepin-2<lH)-on; op: 136—140 C°. Kitermelés: 6, 3 g. A fenti termékből 10 g-t 4,45 g nátrium-40 jodiddal és 13,85 g N-nietil-piperazinnal 100 ml dioxánban 20 órán át keverés közben refluxálunk. Az elegyet leihűtés után szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldatot 2 n sósav-45 val kétszer extraháljuk. Az egyesített vizes extraktot metilénkloriddal mossuk, 3 n hátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel mossuk, nátriüm-50 szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályosan kiváló 8-klór-3,5jdiíhidro-l-[3-(4-jmetil-l-j piperaziníl)propil]-4,ll-ibenzotiazépin-2(2H)-ont 26,4 ml 1 n metanolos sósavban oldjuk, majd a dihídrokloridot éterrel kicsapjuk. A 55 kristályos sósavas só olvadáspontja: 274—280 C°. Kitermelés: 2,5 g. 6. példa: 60 10,8 g 8-klór-3,5-dihidro-4,l->benzotiazepin-2-(lH)-on és 2,44 g nátriumamid 100 ml dioxánban készült szuszpenzióját 15 órán át keverés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet 60 C°-rá hűtjük, majd 8 g l-bróm-3-klór-propán hozzá-65 adása után további 4 órán át keverés közbén 5
