154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására

154012 11 12 refluxáljuk, majd leszűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot aktivált magnéziumszilikáton adszorbeáljuk. Az egyes frakciók vékonyréteges kromatográ fiával szilikagél G és benzol/etilacetát 8 : 2 oldószerelegy alkalmazása mellett jellemezhetők. Etilacetát/ benzol 1 :1 eleggyel történő eluálás után 8-jMór-3,5-dilhidro-l-^3-klór-propil)-4,lbenzotiazepin-2(lH)-ont kapunk, amely acetonos átkristályosítás után 141—144 C°~on olvad. Kitermelés : 5 g. 7. példa: 19,4 g 8-klór-3,5-dilhidro-4,l-benzotiazepin-2-(lH)-on és 4 g nátriumamid 200 ml dioxánban készült szuszpenzióját 20 órán át keverés közben refluxáljuk. Az elegyet 60 C°-ra hűtjük, majd 30 perc alatt 9,78 g 3-(4-metil-l-piperazinilJ-propil-Morid és 30 ml dioxán oldatával elegyítjük. [A 3^(4~metil-l-piperazinil)-propil-klorid előállítása S-i^^metil-l-piperazinil)-propanol hidroklorid és tionilklorid reakciójával, majd a bázis nátriummetilátos felszabadításával történik.] A reakcióelegyet további 4 órán át keverés közben refluxáljuk, majd 10 ml metanol hozzáadása után szűrjük. A szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetátban oldjuk és 3 n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes extraktokat etilaeetáttal mossuk, 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos 8-klór-3,!5-díhidro-14-3-í(4-metil-l-piperazinil)-propil]-4,l-benzotiazepin-2(lH)-ont metanolban oldjuk és sósavas izopropanollal reagáltatjuk. A kiváló kristályos hidroklorid 283— 284 C°-on olvad. Kitermelés: 21,2 g. 8. példa: 10 g 8-klór-3,5-diihidro-l-<i3-klór-propil)-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on és 20 ml metilamin 100 ml dioxánban készült elegyét 2 napon át 5 atm. hidrogén-nyomás alatt 30 C°-on rázzuk. A reakcióelegyet végül 100 ml diklórmetánnal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk és híg sósavval kétszer extraiháljuk. Az egyesített extraktokat diklórmetánnal mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd ismét diklórmetánnal extraiháljuk. Az egyesített szerves extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos 8-klór-l-<3-metilaminopropil)-3,5-di'hidro-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-ont metanol és etiléter 1:1 elegyében oldjuk, majd sósavas izopropanolt adunk hozzá. A kiváló kristályos hidroklorid 229—233 C°-on olvad. Kitermelés: 4,5 g. A termék olvadáspontja metanol-etilacetát elegyből történő átkristályosítás után 230—232 C°. 9. példa: 10 g 8-klór-3,5-diihidro-l-(3-klór-propil)-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on, 4,45 g nátriumjodid 5 és 18 g N-ibéta-hidroxietilpiperazin 100 ml dioxánban készült szuszpenzióját 20 órán át keverés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet metilénkloriddal hígítjuk, vízzel kétszer mossuk, majd 1 n sósavval, kétszer extraháljuk. 10 Az egyesített vizes extraktokat metilénkloriddal mossuk, 6 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az extraktokat egyesítjük, vízzel mossuk' nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A 15 visszamaradó olajos 8-klór-3,5-diihidro-l-/3-[4--í(24iidroxietil)^l-piiperazinil]-tpropil/-4,l-benzotiazepin-2i(lH)-ont metanolos sósavban oldjuk, majd az oldathoz étert adunk. A termék kristályosan kiváló dilhidrokloridja 217—219 C°-on 20 olvad, kitermelés 12,2 g, metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 216—218 C°. 25 45 10. példa: 10 g 8-klór-3,5-dihidro-l-(3-klór-propil)-4,l-benzotiazepin-2(lH)-on, 4,45 g nátriumjodid és 12 g morfolin 100 ml dioxánban készült elegyét 15 órán át keverés közben refluxáljuk, o0 majd lehűtjük és szűrjük. A szürletet bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, 1 n sósavval kétszer extraháljuk. A vizes extraktokat egyesítjük, metilénkloriddal mossuk, 6 n . nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-35 kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves extraktokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljUk. A visszamaradó 8-klór-3,5-dihidro-l-[3-'(4--morfolinn)^propil]-4,l-benzótiazepin-íl(lH)-Hont 40 1 n metanolos sósavban oldjuk, majd étert adunk hozzá. A kristályosan kiváló hidroklorid metanol-etiléter elegyből történő átkristályosítás után 246—248 C°-on olvad. Kitermelés: 9,6 g. 11. példa: 5,4 g nátriumamid és 220 ml abszolút toluol szuszpenzióját óvatosan 20 g 3,5-dihidro-4,l-50 -benzotiazepin-2(lH)-on 400 ml abszolút toluolban készült szuszpenziójával elegyítünk. A reakcióelegyet keverés közben 60 C°-ra melegítjük. A képződő átlátszó oldatot további 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 55 szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben 20 perc alatt 16 g gamma-dimetilaminopropilkloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 15 órás keverés közben refluxáljuk, majd szűrjük. A szürletet híg sósavval kétszer extraháljuk. Az 60 egyesített vizes extraktokat kloroformmal mossuk, 3 n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az extraktokat ismét egyesítjük, vizzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban be-65 pároljuk. A visszamaradó barna olajat aktivált 6