154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
7 154012 8 ciklizáljuk, a kapott vegyületben a karbonil-csoportot kívánt esetben metilén-csoporttá alakítjuk és a tio-csoportot kívánt esetben szulfinil- vagy szulfonil-csoporttá oxidáljuk és az alkanoil-oxi-csoportot kívánt esetiben R9 gyök formájában a molekulába bevisszük. Másik foganatosítási mód szerint azon (II) képletű kiindulási anyagok, melyek képletében R8 jelentése 'hidrogénatom és R 9 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, oly módon állíthatók elő, hogy valamely (X) képletű vegyületet, (mely képletben Rí, R2, R 3 és R 7 jelentése a fent megadott) valamely (XI) általános képletű vegyülettel, (ahol Ru' jelentése hidrogén vagy kis szénatomszámú alkil-csoport) előnyösen valamely lúgos anyag jelenlétében reagáltatunk. Lúgos anyagként előnyösen alkálihidroxidok (pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid) vagy földalkálihidroxidok és hasonló anyagok alkalmazhatók. A fenti reakció hőmérséklete tág határokon belül változhat. A (X) képletű vegyületek pl. oly módon állíthatók elő, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet, (mely képletben Rí, R2, R 3 és R7 jelentése a fent megadott) széndiszulfiddal valamely tercier amin (pl. trietilamin) vagy hasonló más amin jelenlétében alkalmas szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban; mint etanolban, vagy hasonló más alkoholokban) reagáltatunk. Az ily módon kapott (XIII) képletű vegyület, (mely képletben R1; R 2 , R 3 és R 7 jelentése a fent megadott) hevítéssel (XIV) képletű vegyületté alakítható, (ahol Rí, R2, R 3 és R 7 jelentése a fent megadott). A (XIV) képletű vegyületek gyűrűnyitással a megfelelő (X) képletű vegyületekké alakíthatók. A gyűrűnyitást pl. vizes bázikus anyagokkal való kezeléssel végezhetjük el (pl. vizes káliumhidroxid oldat). A (XIV) képletű vegyületek továbbá oly módon is előállíthatók, hogy valamely (XII) képletű vegyületet széndiszulfiddal és valamely bázissal (pl. káliumhidroxiddal) valamely alkalmas inert szerves oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint etanol, metanol és hasonló alkanolok) jelenlétében (XV) általános képletű vegyületté alakítunk, (mely képletben B*, R2, R 3 és R 7 jelentése a fent megadott). A kapott vegyületek oxidálószerekkel (pl. hidrogénperoxiddal),- valamely alkalmas bázis (pl. káliumhidroxid) jelenlétében a megfelelő (X) képletű vegyületekké oxidálhatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 10,8 g 8-"klór-3,5-dihddro-4,lHbenzotiazepin-2-(lH)-on és 2,44 g nátriumamid 100 ml abszolút dioxánban készült szuszpenzióját 20 órán keresztül keverés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet 60 C°-ra hűtjük, 30 perc alatt 8,1 g dietilaminoetilklorid és 20 ml dioxán oldatával elegyítjük, majd 4 órán keresztül visszafolyó hűtő alatt forralva keverjük. Az elegyet 5 ml metanol hozzáadása után leszűrjük. A szürle-5 tet csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó olajat etilacetáttal felvesszük és híg sósavval kétszer extraháljuk. A vizes extraktokat egyesítjük, éterrel mossuk, 3 n nátriumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 10 etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék olaj 8-Jklór-lJ (2-dietilaminoetil)-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2(lH)-onból áll. Kiter-15 melés: 15 g. Az olajos bázist sósavas izopropanollal történő kezeléssel a hidrokloriddá alakítjuk, melyet éterrel kicsapunk. A vegyület metanol-éter elegyből való átkristályosítás után 214—215 C°-on olvad. 20 2. példa: 10,8 g 8-klór-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2-(lH)-on és 2,44 g nátriumamid 100 ml dioxán-25 ban készült szuszpenzióját visszafolyó hűtő mellett 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet 60 C°-ra hűtjük és y-dimetilaminopropilkloriddal dioxános közegben elegyítjük. A y-dimetilaminopropilkloridot 15 g y-dimetil£0 aminopropil-hidroklorid tömény oldatának 6 n nátriumhidroxid oldattal való kezelésével szabadítjuk fel, éterrel extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az elegyet 4 órán át keverés közben ref-35 luxáljuk, majd 5 ml metanol hozzáadása után szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban felvesszük és híg sósavval kétszer extraháljuk. A vizes extraktokat egyesítjük, éterrel 40 mossuk, 3 n nátriumlhidroxiddal meglúgosítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktot vízzel mossuk, nátriums2ulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj 84dor-l-(3-dimetil-45 am'inopropil)-3,5^dihidro-4,l-benzotiazepin-2-(lH)-on-ból áll. Az olajszerű bázist sósavat tartartalmazó izopropanolban oldjuk és a hidrokloridot éterrel kicsapjuk. Op.: 199—201 C°. Kitermelés: 12 g. A sósavas só metanol-^aceton 50 elegyből történő átkristályosítás után x 201— 202 C°-on olvad. 3. példa: 55 8,5 g 8-klór-3,5-dihidro-4,l-benzotiazepin-2-(lH)-on és 1,75 g nátriumamid 100 ml abszolút dioxánban készült szuszpenzióját 14 órán át keverés közben refluxáljuk. A reakcióelegyet 30 perc alatt 4,2 g N-<(béta-Mór-etil)-piperidin 60 és 10 ml dioxán oldatával elegyítjük, majd 20 órán keresztül refluxáljuk, keverés közben. Az elegyet ezután szűrjük, a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barna olajat etilacetátban oldjuk, 3 n sósavval kétszer extra-65 háljuk. A vizes extraktokat etilacetáttal extra-4
