154012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin vegyületek előállítására
154012 6 vagy dimetilformamidban) hajtható végre. A reakció hőmérséklete és az alkalmazott nyomás itt is tág határokon belül változtatható. A reakciót pl. szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/ vagy nyomáson végezhetjük el. A második lépést előnyösen alkálihalogenid, pl. nátriumjodid jelenlétében hajtjuk végre. (V) általános képletű aminként tetszés szerinti mono- vagy diszübsztituált aminők alkalmazhatók, melyekben R4 és R 5 jelentése a fent megadott. Amennyiben diszübsztituált (V) általános képletű amint alkalmazunk, a két, a nitrogénatomhoz csatlakozó csoport egymástól független lehet, pl. egyenes- vagy elágazó-láncú alifás gyökök (metil, etil, propil, izopropil, és hasonlók stb.). A két gyök azonban, kívánt esetben további heteroatommal együtt össze is kapcsolódhat (pl. pentametilén, tetrametilén, etilén, oxietilén, etilén-aza-etilén, stb.). A reakció első lépésében (IV) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen pl. 1-bróm-i3-felór-propán, 2-bróm-etüklorid, l-bróm-4--klórbután, 1,3-dibróm-propán és 1,3-dibrómbután alkalmazható. A találmányunk tárgyát képező eljárás másik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, éspedig különösen egy helyettesítetlen (II) általános képletű vegyület 1-alkáli származékát, előnyösen 1-nátrium-származékát valamely (III) képletű vegyülettel hozunk reakcióba. A reakciót egy vagy több inert szerves oldószerben (pl. dioxán, valamely alkanol, mint metanol, v vagy dimetilformamid, vagy hasonló oldószerek) végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás itt sem döntő jelentőségű és a reakciót alacsony vagy magasabb hőmérséklet, ill. nyomásértékek mellett hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként előnyösen felhasznált (II) képletű vegyület alkáli-származéka kis szénatomszámú alkálialkoholátokkal (pl. nátriumetiláttal), vagy aJkálihidridekkel (pl. nátriumhidriddel), alkáliamidokkal (pl. nátriumamiddal) vagy hasonló anyagokkal állítható elő. Az ,,A" helyén karbonil-esoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek olyan származékokká redukálhatok, melyek képletében „A" metiléncsoportot jelent. A redukciót előnyösen lítiumalumíniumhidriddel vagy diizobutilalumíniumhidriddel, célszerűen —20 és +120 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen (—15) — (+120) C°on, inert szerves oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként tetrahidrofurán, valamely éter, mint dietiléter, metü-etil-éter, vagy szénhidrogének, mint benzol, toluol és hasonlók nyerhetnek alkalmazást. A „B" helyén tio-^csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületek oxidálószerekkel a 4-es helyzetben oxidálhatók. Oxidálószerként pl. alkáliperjodátok, különösen nátriumperjodát alkalmazható. Azon (I) általános képletű vegyületek, melyékben R9 jelentése kis szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, a megfelelő, R9 helyén hidrogént tartalmazó (I) képletű vegyületekből kis szénatomszámú alkanoilezőszerekkel (pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel, mini 5 ecetsavanhidriddel) történő kezeléssel állíthatók elő. Az (I) képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal képezett sóikká alakíthatók. A sóképzéshez szervetlen savak (pl. sósav, xo hidrogénbromid, salétromsav, kénsav, foszforsav) vagy szerves savak (pl. metánszulfonsav, borostyánkősav, maleinsav) alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított termékek új vegyületek, melyek szer-15 kezetüeg pl. a 645.242 sz. belga szabadalomban leírt anyagokkal hasonlíthatók össze. Az ismert vegyületek azonban a találmányunk szerinti termékektől alapvetően különböznek, minthogy az 1-helyzetben helyettesítetlenek vagy kis 20 szénatomszámú alkil-csoporttal szubsztituáltak. Az ismert vegyületek koleretikus és/vagy hipotenzív hatással rendelkeznek, míg ezzel-szemben a találmányunk szerinti vegyületek a központi idegrendszerre meglepő módon erős és 25 sokoldalú hatást fejtenek ki. A vegyületek antidepresszív hatása különösen jelentős. Az (I) képletű vegyületek különösen alkalmasak depresszív állapotok megszüntetésére, és ezenkívül exogén anyagok depresszív mellékhatásai-30 nak kiküszöbölésére, valamint megelőzésére, és ezáltal gyógyszerkincsünket jelentős mértékben gazdagítják. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított (I) képletű vegyületek és savakkal 35 képezett sóik a gyógyászatban felhasználható készítményekké alakíthatók. A készítmények az (I) képletű vegyületeken és sóikon kívül enterális vagy parenterális adagoláshoz alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen gyógyászati 40 hordozóanyagokat is tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. víz, zselatin, gumi arabicum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin, stb. alkalmazhatók. A készítmények szilárd (pl. 45 tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, emulzió, szuszpenzió) formában készíthetők ki és kívánt esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, töltő-, emulgeáló-janyagokat, puffereket, 50 az ozmózisnyomást megváltoztató sókat és/vagy adott esetben további, gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely 55 (VII) általános képletű vegyületet, (mely képletben Rí, R2, R 3 , R6 és R 7 jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletű tiosavval, (mely képletben Ra jelentése a fent megadott és R'9 jelentése hidrogén vagy kis 60 szénatomszámú alkil-csoport) (IX) általános képletű vegyületté alakítunk, (mely képletben Rí, R2, R 3 , R 6 , Rf, Rg és R 9 ' jelentése a fent megadott), az ily módon kapott vegyületekben a tio-csoportot kívánt esetben szulfonil-csoporttá gg oxidáljulk, a kapott vegyületet redukáljuk és 3
