153982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilalkánszármazékok előállítására
153982 2^(2-bróm-4-bifenilil)-propionsav 2-i(2,2'-dibróm-4-bifenilil)-propionsav A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek értékes gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és/vagy lázcsillapító tulajdonságaik vannak. Ezek a tulajdonságok változnak a csoporton belül is az egyes helyettesítők helyzete és jellege szerint, és egyes előnyös vegyületekben százszorosan vagy még nagyobb mértékben meghaladják az acetilszalicilsav hatásosságát. Ezenfelül egyes ilyen vegyületek gátolják a bradikinin keltette bronchuszgörcsöt a tengeri malacoknál. Azt találtuk, hogy a leghatásosabbak a II általános képletű vegyületek — ebben a képletben R, R1 és R 3 jelentése azonos a fent megadottal —. Különlegesen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képle-R5 télben R jelentése —CIH-X' R5 pedig hidrogén vagy metilcsoport. A szóbanforgó vegyületek a találmány értelmében bifehilből vagy annak származékaiból önmagukban ismert módszerek szerint állíthatók elő. Például az ecetsavszármazékok a találmány értelmében a benzolgyűrűn helyettesítőket viselő 4-acetilbifenilekből a Willgerodt-reakció szerint morfolinnal és kénnel, majd a közbülső tiomorfolidok hidrolizálásával készíthetők. A találmány értelmében az előállítást az Arndt-Eistert-reakcióval, 4-klórkarbonilbifenilnak diazometánnal való reagáltatásával is végezhetjük. A kapott diazoketont ezüstoxiddal és metanollal kezeljük, mire a megfelelő metil-4-bifenililacetáthoz jutunk, amelyet savvá hidroliaálihatank. Hosszabb szénláncú homolog a-bifenililalkánsavak előállíthatók a 4-bifenililecetsav egyik észterének dietilkarbonáttal való reagáltatása és a képződött malonészter-nátriumszármazéknak halogénezett szénhidrogénnel való reakciója, ezt követő hidrolízis és dekarboxilozás útján az A reakció szerint. Ezekben a vegyületekben R8 metilcsoportot képvisel. Az I általános képletű vegyületek közül azok, CH2 amelyekben A—X jelentése —C—COOH' előállíthatók maionsavnak formaldehiddal és dimetilaminnal való reakciójában (B reakciók). Megjegyzendő, hogy a találmány szerint előállítható vegyületek közül azok, amelyekben R —CH(CH3)X-csoport, előfordulhatnak optikailag aktív izomerekként. Ezek elválaszthatók hagyományos módszerekkel, és ugyancsak tárgyai a találmánynak. A gyógyászatban előnyben részesülnek a fenti II általános képletű savak, de az egyéb X helyettesítésű vegyületek ugyancsak jól használhatók. Ezek a vegyületek általában az állati testben az anyagcsere során a megfelelő savakká alakulnak át. Felismertük, hogy a. találmány szerinti vegyületek különbek az aeetilszalicilsavnál, mert a) kevésbé toxikusak, b) nagyobb a terápiás szélességük, c) állandóbbak vízgőz jelenlétében és d) jobban oldódnak vízben. 5 A vegyületek gyógyhatását kipróbáltuk különféle állatfajokon. Például a gyulladásgátló hatást meghatároztuk az Adams és Cobb által a Nature-ben (181. kötet 773 lap, 1958) leírt 10 próbával. A vizsgált vegyületek hatásosságát össziéhasianlítioittuk az acetilszalieüLsav hatásosságával tengeri malacok szőrtelenített bőrén ultraibolya fény okozta eritéma ellen. A vegyületek fájdalomcsillapító hatását patkányon ha-15 tároztuk meg a Randall és Selitto által az Arch. int. Pharmacodyn. folyóiratban (111. kötet 409. oldal, 1957) leírt módszer módosításának alkalmazásával. Ebben a módszerben a . készítmények analgetikus hatását az acetilsza-20 licilsavéhoz hasonlítjuk, meghatározva a fájdalomküszöb növekedését, amikor nyomást alkalmazunk a gyulladt lábra. A lázcsillapító hatást patkányokon határoztuk meg, amelyek testhőmérsékletét élesztő-25 szuszpenzió szubkután befecskendezésével fokoztuk. A vjzsgalt vegyületeket növekvő acetilszalicilsav-adagokkal hasonlítottuk össze. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek akut toxicitását egéren és egyes ese-S0 tekben patkányon vizsgáltuk. A vegyületek terápiás szélessége az acetilszalicilsavval összehasonlítva általában rendkívül kedvező. Például a 2'-fluor-4-bifenililecetsav gyulladásgátló hatása 128-szorosa az acetilszalieilsavénak a 35 tengeri malacos eritéma-próbában. A vegyület akut orális LD50 -je egéren hasonló az acetilszalicilsavéhoz. A savak alkálifémsói különösen jól oldhatók vízben, és jól használhatók orális alkalmazásra 40 szolgáló készítmények előállítására. Egyes esetekben az észterek is értékesek, minthogy kevésbé izgatják a gyomorfalat, mint a savak. Nevezetestem a diéölamiinoetainollal alkotott bázikus észterek teljesen oldhatók a gyomorban 45 való útjuk során, és nagymértékben csökken a fizikai izgatás okozta fekélyesedés veszélye. A találmány szerinti eljárással készült hatékony vegyülethez kevert gyógyászatilag elfogadható ihigítószerek és hordozók jól ismertek, 50 és megválasztásuk többek között a készítmények alkalmazásának módjától függ. A találmány szerint készült készítménytík orálisain, helyileg vagy parenterálisan alkalmazhatók, de az alkalmazás előnyösebb módja az orális. Eb-55 ben az esetben az orális készítmény kapszula, tabletta, porok vagy pezsgő szemcsék, továbbá folyékony készítmények, mint például szirupok vagy szuszpenzió alakjában lehet, ezek az említett általános képletű vegyületek közül egyet 60 vagy többet tartalmazhatnak; az ilyen készítmények önmagukban ismert módokon állíthatók elő. Ezeknek a készítményeknek az egységnyi adagja 1 és 500 mg között változhat, az illető 65 hatásos alkotórésztől függően. 2
